ИНКРЕТИНИ: ВИДОВЕ И ТЯХНАТА СТРУКТУРА, ФУНКЦИИ, МЕХАНИЗЪМ НА ДЕЙСТВИЕ - БИОЛОГИЯ - 2025

На инкретините са стомашно-чревни хормони, които стимулират секрецията на физиологични концентрации на инсулин. Понастоящем терминът се използва за обозначаване на два различни чревни хормони, които имат различни технически наименования: GIP или "глюкозозависим инсулинотропен полипептид" и GLP-1 или "глюкагоноподобен пептид 1".

„Инкретин“ е дума и понятие, измислено през 1932 г. от белгийския физиолог Жан Ла Баре, който го въведе за определяне на чревните хормонални фактори, допълващи ефектите на секретин върху ендокринната панкреатична секреция.

Схема на механизма на действие на някои инкретини и техните инхибитори (Източник: Клинични случаи, Илмари Каронен чрез Wikimedia Commons)

С други думи, La Barre използва термина инкретин, за да обозначи всеки чревен хормон, който при физиологични условия е способен да стимулира или допринася за секрецията на панкреатични хормони като инсулин, глюкагон, панкреатичен полипептид (PP) и соматостатин. панкреаса.

Въпреки това, в момента терминът "инкретин" се използва само за обозначаване на онези хормони, способни да стимулират глюкозозависимия синтез на панкреас инсулин, по-специално два пептида, известни като GIP и GLP-1. Въпреки това, появата на нова технология и по-задълбочени ендокринологични изследвания биха могли да разкрият много други пептиди с подобна активност.

Видове инкретини и тяхната структура

Традиционно при хора са дефинирани само два инкретина: глюкозозависим инсулинотропен полипептид (GIP) и подобен на глюкагон пептид 1 (GLP-1); двата хормона действат допълнително при стимулиране на секрецията на инсулин.

Първият от тях, който трябва да бъде изолиран, беше глюкозозависимият инсулинотропен полипептид (GIP, Глюкозозависим инсулинотропен полипептид). Това е пептиден хормон с около 42 аминокиселини и принадлежи към семейството на пептидите глюкагон-секретин.

Структура на инкретиновия GIP (Източник: Потребител: Ayacop чрез Wikimedia Commons)

Вторият инкретин беше открит като глюкагон пептид 1 (GLP-1, от английския Glucagon-Like Peptide-1), който е страничен продукт на гена, който кодира хормона „проглукагон“; част от С-крайния край на протеина, за да бъдем по-точни.

Характеристика

Първоначално инкретините се определят като фактори, извлечени от чревния тракт, които имат способността да понижават плазмените нива на глюкоза чрез стимулиране на секрецията на панкреатични хормони като инсулин и глюкагон.

Тази концепция се поддържа с появата на радиоимунологични изследвания, където постоянната комуникация между червата и ендокринния панкреас е потвърдена.

Показано е, че пероралното приложение на глюкоза е свързано със значително повишаване на нивата на инсулин в плазмата, особено в сравнение с резултатите, получени с глюкоза, прилагана интравенозно.

Стимули за секрецията и действието на хормона на панкреаса Инсулин (Източник: Даниел Уолш и Алън Свед чрез Wikimedia Commons)

Смята се, че инкретините са отговорни за секрецията на почти 70% плазмен инсулин след перорално приложение на глюкоза, тъй като това са хормони, секретирани в отговор на приема на хранителни вещества, което засилва секрецията на глюкоза-инсулин. зависим.

Понастоящем се полагат много усилия по отношение на оралното или интравенозно приложение на инкретини при пациенти със заболявания като захарен диабет тип 2 или перорална непоносимост към глюкоза. Това е така, защото проучванията показват, макар и предимно, че тези вещества улесняват бързото намаляване на гликемичните нива след прием на храна.

Механизъм на действие

GIP: Глюкозозависим инсулинотропен полипептид

Този инкретин се произвежда от К клетките на тънките черва (в дванадесетопръстника и йеюнума, в частност) в отговор на приема на мазнини или глюкоза и е отговорен за увеличаване на секрецията на инсулин, стимулиран от глюкоза.

Експресията на гена, кодиращ този хормонален фактор, е доказана при хора и гризачи както в стомаха, така и в червата. Проучванията с този хормон показват, че той е получен от 153 аминокиселина "proGIP" предшественик, който има два сигнални пептида в своите N- и С-термини, които се разцепват, за да се получи активен пептид от 42 остатъка.

Полуживотът на GIP е по-малък от 7 минути, след като се синтезира и ензимно обработи. Този пептид се разпознава от специфичен рецептор - GIPR, който се намира в плазмената мембрана на клетките на панкреаса, в стомаха, в тънките черва, в мастната тъкан, в кората на надбъбречната жлеза, в хипофизата, в сърцето, белите дробове и други важни органи.

Когато GIP се свързва с рецепторите си върху бета клетките на панкреаса, това задейства увеличаване на производството на cAMP, също така инхибиране на АТФ-зависими калиеви канали, увеличаване на вътреклетъчния калций и накрая - екзоцитозата на гранули за съхранение на инсулин.

В допълнение, този пептид може да стимулира генната транскрипция и инсулиновата биосинтеза, както и другите компоненти на бета-клетките на панкреаса да "преброяват" глюкозата. Въпреки че GIP работи главно като хормон на инкретина, той упражнява и други функции в други тъкани като централната нервна система, костите, между другото.

GLP-1: Глюкагоноподобен пептид 1

Този пептид се произвежда от гена, който кодира "проглюкагон", така че е пептид, който споделя близо 50% идентичност с глюкагоновата последователност и поради това се нарича "пептид, подобен на глюкагон".

GLP-1, пост-транслационен протеолитичен продукт, е тъканно специфичен и се произвежда от L клетките на червата в отговор на приема на храна. Подобно на GIP, този инкретин има способността да повишава глюкозно стимулираната инсулинова секреция.

Генна експресия и обработка

Този пептид е кодиран в един от екзоните на гена на проглюкагон, който се експресира в алфа клетки на панкреаса, в L клетки на червата (в дисталния илеум) и в невроните на мозъчния ствол и хипоталамуса.

В панкреаса експресията на този ген се стимулира от гладно и хипогликемия (ниски концентрации на глюкоза в кръвта) и се инхибира от инсулин. В чревните клетки експресията на гена за проглукагон се активира чрез повишаване на нивата на cAMP и чрез приема на храна.

Продуктът, получен в резултат на експресията на този ген, се преобразува след транслационно в ентероендокринни L клетки (в тънките черва), което води не само до освобождаване на глюкагон-подобен пептид 1, но и до други малко известни фактори като глицентин, оксиинтомодулин, подобен на глюкагон пептид 2 и т.н.

Производство и действие

Поглъщането на храни, особено на тези, богати на мазнини и въглехидрати, стимулира секрецията на GLP-1 пептида от чревните ентероендокринни L клетки (нервна стимулация или медиирана от много други фактори също може да се случи).

Някои функции на GLP-1 пептида в допълнение към действието му като инкретинов хормон (Източник: BQUB13-Cbadia чрез Wikimedia Commons)

При хора и гризачи този пептид се освобождава в кръвообращението на две фази: 10-15 минути след поглъщане и 30-60 минути след това. Активният живот на този хормон в кръвта е по-малко от 2 минути, тъй като той е бързо протеолитично инактивиран от ензима дипептидил пептидаза-4 (DPP-4).

GLP-1 се свързва със специфичен мембранен рецептор (GLP-1R) на различни клетки в тялото, включително някои от ендокринните клетки на панкреаса, където стимулира глюкозозависимата секреция на инсулин.

Как?

Свързването на GLP-1 с неговия рецептор върху бета клетки на панкреаса активира производството на cAMP, медиирано от аденилат циклаза в тези клетки. Има директно инхибиране на АТФ-зависими калиеви канали, което деполяризира клетъчната мембрана.

Впоследствие, вътреклетъчните нива на калций се увеличават, което е резултат от GLP-1-зависимия приток на извънклетъчен калций през зависими от напрежението калциеви канали, активирането на неселективни катионни канали и мобилизирането на калциевите резерви. вътреклетъчно.

Той също така увеличава митохондриалния синтез на АТФ, което благоприятства деполяризацията. По-късно калийните канали, затворени с напрежение, се затварят, предотвратявайки реполяризацията на бета клетките и накрая възниква екзоцитоза на гранулите за съхранение на инсулин.

В стомашно-чревната система свързването на GLP-1 с неговите рецептори има инхибиращ ефект върху секрецията на стомашната киселина и изпразването на стомаха, което намалява повишаването на нивата на кръвната глюкоза, свързано с приема на храна.

Препратки

1. Baggio, LL, & Drucker, DJ (2007). Биология на инкретините: GLP-1 и GIP. Гастроентерология, 132 (6), 2131-2157.
2. Deacon, CF, & Ahrén, B. (2011). Физиология на инкретините в здравето и болестите. Прегледът на диабетни изследвания: RDS, 8 (3), 293.
3. Grossman, S. (2009). Диференциращи инкретинови терапии въз основа на структурна активност и метаболизъм: фокус върху лираглутида. Фармакотерапия: списание за човешка фармакология и лекарствена терапия, 29 (12P2), 25S-32S.
4. Kim, W., & Egan, JM (2008). Ролята на инкретините в хомеостазата на глюкозата и лечението на диабет. Фармакологични рецензии, 60 (4), 470-512.
5. Nauck, MA, & Meier, JJ (2018). Инкретин хормони: тяхната роля за здравето и болестите. Диабет, затлъстяване и метаболизъм, 20, 5-21.
6. Rehfeld, JF (2018). Произходът и разбирането на инкретиновата концепция. Граници в ендокринологията, 9.
7. Vilsbøll, T., & Holst, JJ (2004). Инкретини, секреция на инсулин и захарен диабет тип 2. Диабетология, 47 (3), 357-366