ПРОСТАГЛАНДИНИ: СТРУКТУРА, СИНТЕЗ, ФУНКЦИИ, ИНХИБИТОРИ - БИОЛОГИЯ - 2025

На простагландини са хормон - като производство вещества и местно действие, изключително кратък живот, състоящ се от полиненаситени мастни киселини и кислород, с широка гама от мощни физиологични ефекти. Те се произвеждат от повечето еукариоти и почти всички органи и типове клетки.

Простагландините (съкратено PG) дължат името си на факта, че първо са били изолирани от простатата на овцете. Те са членове на семейство есенциални мастни киселини, наречени ейкозаноиди, като се говори за тяхната характеристика, че имат 20 въглерода (гръцкият корен „ейкоси“, използван за образуването на този термин, означава двадесет).

Източник: Калверо.

Въпреки многофункционалността си, всички простагландини имат една и съща основна молекулна структура. Те се получават от арахидонова киселина, която от своя страна се получава от фосфолипиди в клетъчните мембрани.

Когато е необходимо, те се освобождават, използват и разграждат до неактивни съединения, всички без да мигрират от тъканите, където се синтезират.

Простагландините се различават от хормоните по: 1) не се произвеждат от специализирани жлези; и 2) да не се съхраняват и да не се транспортират далеч от мястото му на синтез. Този последен факт се дължи на факта, че те се разграждат за няколко секунди. Те обаче понякога се наричат ​​автокоиди или тъканни хормони.

история

През 1930 г. R. Kurzrok и CC Lieb съобщават, че човешкият маточен ендометриум ритмично се свива и отпуска при излагане на сперма. През 1935 г. американският фон Ойлер съобщава, че този вид свиване се дължи на действието на неизвестен досега вид ненаситен липид, който той нарече простагландин.

През 1957 г. S. Bergström и J. Sjövall съобщават за първи път синтеза от арахидонова киселина и изолацията в кристалната му форма на простагандин (PGF _2α). През 1960 г. тези автори съобщават, че са пречистили втори простагландин (PGE ₂).

Между 1962 и 1966 г. екипите на S. Bergström (в сътрудничество с B. Samuelsson) и DA van Dorp съобщават, че са постигнали синтеза на PGE ₂ от арахидонова киселина и са изяснили кристалните структури на PGF _2α и PGE ₂,

Тези открития позволиха синтеза на простагландини в достатъчни количества за провеждане на фармакологични изследвания. През 1971 г. JR Vane съобщава, че аспиринът и нестероидните противовъзпалителни средства инхибират синтеза на простагландин.

За своите изследвания върху простагландините С. фон Ойлер през 1970 г. и С. Бергстрем, Б. Самуелсон и Р. Ване през 1982 г. получават Нобеловата награда за медицина и физиология.

структура

Простагландините са получени от хипотетичен липид, наречен простанова киселина, с 20 въглеродни атома, от които тези, номерирани от 8 до 12, образуват циклопентанов пръстен, а тези, номерирани от 1 до 7, и от 12 до 20, образуват съответните вериги успоредни (наречени R1 и R2), които започват от споменатия пръстен.

Има 16 или повече простагландини, най-вече обозначени с акроним PG, към които се добавя трета буква (A - I), която обозначава заместителите на циклопентановия пръстен, и подпис, съставен от число, което обозначава количеството на връзките удвоява в R1 и R2, а понякога и чрез символ, обозначаващ други структурни детайли.

Заместници на циклопентановия пръстен могат да бъдат например: A = α, β-ненаситени кетони (PGA); Е = β-хидроксикетони (PGE); F = 1,3-диоли (PGF). PGA - PGI са основните групи простагландини.

В случая на PGF ₂, съкращението показва, че това е простагландин от група F с две двойни връзки в R1 и R2. В случая на PGF _α, α показва, че ОН групата на въглерод 9 е от същата страна на циклопентановия пръстен като R1, докато в PGF _β, β означава обратното.

синтез

Синтезът на простагландин се увеличава в отговор на стимули, които нарушават клетъчните мембрани, като химически дразнители, инфекции или механични травми. Възпалителните медиатори, като цитокини и комплемент, задействат този процес.

Хидролизата чрез фосфолипаза А ₂ кара фосфолипидите в клетъчната мембрана да се трансформират в арахидонова киселина, предшественик на повечето ейкозаноиди. Катализ с циклооксигенази (СОХ) ензими, наричани също простагландин Н синтетази, преобразува арахидонова киселина до PGH ₂.

Човешките клетки произвеждат две изоформи от циклооксигенази, COX-1 и COX-2. Те споделят 60% хомология на ниво аминокиселина и са сходни по триизмерна структура, но те са кодирани от гени от различни хромозоми.

СОХ-1 и СОХ-2 катализират два реакционни етапа: 1) образуване на циклопентановия пръстен и добавянето на два О ₂ молекули, за да се образува PGG ₂; 2) превръщане на хидропероксид група за ОН група, за да се образува PGH ₂. Чрез действието на други ензими, PGH ₂ се превръща в други простагландини.

Въпреки катализирането на едни и същи етапи на реакция, разликите в местоположението на клетките, експресията, регулирането и субстратните изисквания между COX-1 и COX-2 определят, че всеки инициира синтеза на структурно и функционално различни простагландини.

Характеристика

Тъй като спектърът на техните начини на действие и физиологичните ефекти е много широк, е трудно да се състави изчерпателен и подробен списък на функциите на простагландините.

Като цяло тези функции могат да бъдат класифицирани въз основа на двата участващи ензима COX (наскоро е повишено съществуването на трети COX ензим).

COX-1 насърчава постоянния синтез на простагландини, необходим за ежедневната хомеостаза на тялото, която модулира кръвния поток, свиването и отпускането на мускулите на храносмилателната и дихателната система, температурата, пролиферацията на стомашната и чревната лигавица, тромбоцитна функция и антитромбогенеза.

COX-2 насърчава преходния синтез на простагландини, необходим за евентуални физиологични процеси или за излекуване на заболявания или травматични увреждания, които модулират възпалението, треската, болката, белезите, адаптирането към бъбречния стрес, отлагането на трабекуларна кост, овулация, плацентация, контракции на матката и раждане.

Приемници

За да изпълнят голямото си разнообразие от функции, простагландините трябва да се свързват със специфични рецептори (повърхностни протеини, към които се свързват) върху целевите клетки. Начинът на действие на простагландините може би е по-малко зависим от тяхната молекулна структура, отколкото от тези рецептори.

Във всички тъкани на тялото има простагландинови рецептори. Въпреки че тези рецептори имат общи структурни характеристики, те показват специфичност за първичните групи простагландини.

Например, PGE ₂ се свързва с рецепторите DP, ЕР _1, ЕП ₂, ЕР _3, и ЕР ₄; PGI _{2 се} свързва към IP приемник; PGF _{2 алфа} свързва с FP рецептор; TXA _{2 се} свързва с ТР рецептора.

Простагландините и тези рецептори работят заедно с група регулаторни молекули, наречени G протеини, способни да изпращат сигнали през клетъчните мембрани, което се нарича трансдукция.

Чрез сложен молекулен механизъм, G протеините действат като превключватели, които могат да бъдат включени или изключени.

възпаление

Четирите класически симптома на възпаление са оток, зачервяване, висока температура и болка. Възпалението е реакция на имунната система на механични травми, химически агенти, изгаряния, инфекции и различни патологии. Това е адаптация, която обикновено позволява на тъканите да заздравят и да възстановят физиологичния баланс.

Устойчивото възпаление може да бъде замесено в развитието на увреждане на тъканите и органите, артрит, рак и автоимунни, сърдечно-съдови и невродегенеративни заболявания. Три простагландини, по-специално PGE ₂, PGI ₂ и PGD ₂, играят основна роля в развитието и продължителността на възпалението.

PGE ₂ е най-разпространеният и функционално разнообразен простагландин. Той представлява голям интерес, тъй като участва в четирите класически симптома на възпаление.

Причинява оток, зачервяване и повишена температура чрез повишаване на артериалната дилатация и съдовата пропускливост. Произвежда болка, защото действа директно върху нервната система.

PGI ₂ е мощен вазодилататор от голямо значение за регулирането на сърдечната хомеостаза. Той е най-изобилният простагландин в синовиалната течност на артритните стави. PGD ₂ присъства както в нервната система, така и в периферните тъкани. И двата простагландина причиняват остър оток и болка.

Инхибиторите

Ацетилсалициловата киселина (AAC), или аспиринът, се предлага на пазара през 1899 г. от немската фармацевтична компания Bayer. През 1971 г. е установено, че аспиринът действа чрез инхибиране на синтеза на простагландин.

AAC образува чрез ацетилиране ковалентна връзка с активния сайт на циклооксигеназните ензими (COX-1, COX-2). Тази реакция е необратима и генерира неактивен комплекс AAC-COX. В този случай клетките трябва да произвеждат нови COX молекули, за да възобновят производството на простагландин.

Инхибирането на производството на простагландин намалява възпалението и болката, причинени от тях. Обаче са засегнати и други важни функции.

Простагландините модулират регенерацията на стомашната лигавица, която предпазва стомаха от собствените му киселини и ензими. Загубата на целостта на тази лигавица може да причини появата на язви.

Освен AAC, много други нестероидни противовъзпалителни средства (НСПВС) действат, като инхибират синтеза на простагландин чрез инактивиране на COX ензимите.

Няколко НСПВС (някои от техните търговски наименования в скоби) в обща употреба са: ацетаминофен или парацетамол (Tylenol ^®), диклофенак (Voltaren ^®), етодолак (Lodine ^®), ибупрофен (Motrin ^®), индометацин (Indocin ^®), кетопрофен (Orudis ^®), мелоксикам (Movimex ^®), напроксен (Naprosyn ^®), пироксикам (Feldene ^®).

Свързани заболявания

Нарушенията в производството и действието на простагландините са свързани с репродуктивни проблеми, възпалителни процеси, сърдечно-съдови заболявания и рак.

Простагландините са много важни при: 1) свиването на гладката мускулатура и възпалението, което засяга менструалния цикъл и раждането; 2) имунния отговор, който влияе върху имплантацията на яйцеклетката и поддържането на бременността; 3) съдов тонус, който влияе на кръвното налягане по време на бременност.

Репродуктивните проблеми, причинени от неуспех на регулиране на простагландини, включват дисменорея, ендометриоза, менорагия, безплодие, спонтанен аборт и хипертония на бременността.

Простагландините контролират възпалителните процеси в организма и свиването на бронхите. Когато възпалението трае по-дълго от нормалното, може да се развие ревматоиден артрит, увеит (възпаление на окото) и различни алергични заболявания, включително астма.

Простагландините контролират сърдечносъдовата хомеостаза и съдовата клетъчна активност. Когато активността на простагландин е дефектна, могат да се появят инфаркти, тромбоза, тромбофилия, анормално кървене, атеросклероза и периферна съдова болест.

Простагландините имат имуносупресивни ефекти и могат да активират канцерогени, благоприятствайки развитието на рак. Свръхекспресията на ензима COX-2 може да ускори прогресията на тумора.

Клинична употреба

Простагландините избухват на клиничната сцена през 1990 г. Те са от съществено значение за лечението на глаукома поради мощната им способност да понижават вътреочното налягане.

Простациклин (PGF ₂) е най-мощният инхибитор на агрегацията на тромбоцитите. Той също така разгражда тромбоцитните агрегации, които вече присъстват в кръвоносната система. Простациклин е полезен при лечението на пациенти с белодробна хипертония.

Синтетичните PGE ₁ и PGE ₂ се използват за предизвикване на труд. PGE _{1 се} използва и за поддържане на отваряне на дуктус артериос при вродени сърдечни заболявания в детска възраст.

Лечението с екзогенни простагландини може да помогне в случаите, когато ендогенното производство на простагландини е недостатъчно.

Примери за простагландини

PGE ₂ е простагландинът, присъстващ в по-голямо разнообразие от тъкани, поради което има много разнообразни функции. Той участва в отговора на болката, вазодилатацията (предпазва от исхемия) и бронхоконстрикция, стомашната защита (модулира секрецията на киселина и притока на кръв от стомаха), производството на слуз и треска.

В ендометриума концентрацията на PGE _{2 се} увеличава в лутеалната фаза на менструалния цикъл, достигайки своя максимум по време на менструацията, което показва, че този простагландин има важна роля за фертилитета при жените.

PGD ₂ присъства в централната нервна система и периферните тъкани. Има хомеостатичен и възпалителен капацитет. Той участва в контрола на съня и възприемането на болката. Участва в болестта на Алцхаймер и астмата.

PGF _{2 α} присъства в гладката мускулатура на бронхите, кръвоносните съдове и матката. Участва в бронхоконстрикция и съдов тонус. Може да причини аборти.

Тромбоксаните А ₂ и В ₂ (ТХА ₂, TxB ₂) са простагландини присъства в тромбоцитите. Простациклин (PGF ₂) е простагландин, присъстващ в артериалния ендотел.

TxA ₂ и TxB ₂ са вазоконстриктори, които насърчават агрегацията на тромбоцитите. PGF ₂ е обратното. Хомеостазата на кръвоносната система зависи от взаимодействието между тези простагландини.

Препратки

1. Curry, SL 2005. Нестероидни противовъзпалителни средства: преглед. Списание на Американската асоциация за болнични животни, 41, 298–309.
2. Díaz-González, F., Sánchez-Madrid, F. 2015. НСПВС: Научаване на нови трикове от стари лекарства. Европейски журнал по имунология, 45, 679-686.
3. Golan, DE, Armstrong, EJ, Armstrong, AW 2017. Принципи на фармакологията: патофизиологичната основа на лекарствената терапия. Wolters Kluwer, Филаделфия.
4. Greeley, WJ 1987. Простагландини и сърдечно-съдова система: преглед и актуализация. Списание за кардиоторакална анестезия, 1, 331–349.
5. Marks, F., Furstenberger, G. 1999. Простагландини, левкотриени и други ейкозаноиди - от биогенеза до клинично приложение. Wiley-VCH, Weinheim.
6. Miller, SB 2006. Простагландини в здравето и болестите: преглед. Семинари по артрит и ревматизъм, 36, 37–49.
7. Pace-Asciak, C., Granstrom, E. 1983. Простагландини и сродни вещества. Elsevier, Амстердам.
8. Ricciotti, E., FitzGerald, GA 2011. Простагландини и възпаления. Артериосклероза, тромбоза и съдова биология, DOI: 10.1161 / ATVBAHA.110.207449.
9. Silpa, SR 2014. Простагландини и неговите видове. PharmaTutor, 2; 31-37.
10. Voet, D., Voet, JG, Pratt, CW 2008. Основи на биохимията - живот на молекулярно ниво. Уили, Хобокен.