CASPASE: СТРУКТУРА, ВИДОВЕ И ФУНКЦИИ - БИОЛОГИЯ - 2025

На каспази са ефекторни протеини маршрут на програмирана клетъчна смърт или апоптоза. Те принадлежат към семейство на високо консервирани протеази, специфични за цистеин и аспартат, от които идва и името им.

Те използват цистеинов остатък в активното си място като каталитичен нуклеофил за разцепване на протеинови субстрати с остатъци от аспарагинова киселина в техните структури и тази функция е от решаващо значение за изпълнението на апоптотичната програма.

Структура на каспаза-3 (Източник: Jawahar Swaminathan и MSD персонал в Европейския институт по биоинформатика чрез Wikimedia Commons)

Апоптозата е изключително важно събитие при многоклетъчните организми, тъй като играе важна роля за поддържането на хомеостазата и целостта на тъканите.

Ролята на каспазите в апоптозата допринася за критичните процеси на хомеостазата и възстановяването, както и за разцепването на структурните компоненти, които водят до правилното и систематично демонтиране на умиращата клетка.

Тези ензими бяха описани първо в C. elegans, а след това свързани гени бяха открити при бозайници, където техните функции бяха установени чрез различни генетични и биохимични подходи.

структура

Всяка активна каспаза произлиза от обработката и самосвързването на две прекурсорни цимогенни про-каспази. Тези прекурсори са тристранни молекули с "спяща" каталитична активност и молекулно тегло, вариращи от 32 до 55 kDa.

Трите региона са известни като p20 (голям вътрешен централен домейн от 17-21 kDa и съдържащ активния сайт на каталитичната субединица), p10 (С-краен домен от 10-13 kDa, известен също като малка каталитична субединица) и DD домейн. (смъртна област, 3-24 kDa, разположена на N-края).

В някои прокаспази домейните p20 и p10 са разделени от малка последователност на интервалите. Продомените на смъртта или DD в края на N-терминала имат 80-100 остатъци, които съставляват структурните мотиви на свръхсемейството, участващо в преобразуването на апоптотични сигнали.

Доменът DD от своя страна е разделен на два поддомена: смъртният домейн на ефектора (DED) и домейнът за набиране на каспаза (CARD), които са съставени от 6-7 антипаралелни α-амфипатични спирали, които взаимодействат с други протеини чрез електростатични или хидрофобни взаимодействия.

Каспазите притежават много запазени остатъци, които са отговорни за общото установяване на структурата и взаимодействието им с лиганди по време на сглобяването и обработката на цимогени, както и с други регулаторни протеини.

Прокаспазите 8 и 10 притежават два DED домена, подредени в тандем в рамките на техния продомен. Прокаспазите 1, 2, 4, 5, 9, 11 и 12 притежават CARD домейн. И двата домейна са отговорни за набирането на инициаторите на каскадите към комплексите, които предизвикват смърт или възпаление.

активиране

Всяка прокаспаза се активира чрез отговор на специфични сигнали и чрез селективна протеолитична обработка при специфични остатъци от аспарагинова киселина. Обработката завършва с образуването на хомодимерни протеази, които инициират апоптотичния процес.

Инициаторните каспази се активират чрез димеризация, докато ефекторните се активират чрез разцепване на междудомейните. Има два маршрута за активиране на каспаси; външните и вътрешните.

Външният път или медиираният от рецепторите на смърт предполага участието на сигналния комплекс за смърт като активаторски комплекс за прокаспази-8 и 10.

Вътрешният път или митохондриалният медииран път използва апоптозомата като активаторски комплекс за про-каспаза-9.

Видове

Бозайниците имат около 15 различни каспади, произхождащи от едно и също генетично семейство. Тази суперсемейство обхваща други подсемейства, които са категоризирани в зависимост от позицията на про-домейните и техните функции.

Обикновено 3 подкласа от каспази са известни при бозайниците:

1-възпалителни или група I каспази: каспази с големи про-домейни (Caspase-1, caspase-4, caspase-5, caspase-12, caspase-13 и caspase-14), които имат основна роля за съзряването на цитокините и при възпалителния отговор.

2-апоптоза, инициираща или група II каспази: те имат дълъг продомен (повече от 90 аминокиселини), съдържащ или DED домейн (каспаза-8 и каспаза-10), или домейн за набиране на каспаза (каспаза-2 и каспаза-9)

3-ефекторни каспази или група III: те имат къси про-домейни (20-30 аминокиселини).

Характеристика

Повечето от функциите на отделните каспази са изяснени с помощта на експерименти за заглушаване на ген или получаване на мутанти, установяващи специфични функции за всяка от тях.

Апоптотични функции

Въпреки че съществуват независими от каспаза апоптотични пътища, тези ензими са критични за много от програмираните събития на клетъчна смърт, необходими за правилното развитие на повечето от системите на многоклетъчните организми.

При апоптотичните процеси иницииращите каспази са каспази -2, -8, -9 и -10, докато сред ефекторните каспази са каспази -3, -6 и -7.

Неговите специфични вътреклетъчни мишени включват ядрена ламина и цитоскелетни протеини, чието разцепване насърчава клетъчната смърт.

Неапоптотични функции

Каспазите не само играят апоптотична роля в клетката, тъй като активирането на някои от тези ензими е доказано при липса на процеси на клетъчна смърт. Неапоптотичната му роля включва протеолитични и непротеолитични функции.

Те участват в протеолитичната обработка на ензими, за да се избегне разрушаването на клетките; неговите мишени включват протеини като цитокини, кинази, транскрипционни фактори и полимерази.

Тези функции са възможни благодарение на пост-транслационната обработка на про-каспапази или техните протеолитични мишени, на пространственото разделяне на ензимите между клетъчните отделения или регулирането с помощта на други протекторни протектори.

Имунна функция

Някои каспази участват в обработката на важни фактори в имунната система, такъв е случаят с каспаза-1, който обработва про-интерлевкин-1β, за да образува зрял IL-1β, който е ключов медиатор за възпалителния отговор.

Каспаза-1 е отговорен и за обработката на други интерлевкини като IL-18 и IL-33, които участват във възпалителния отговор и във вродения имунен отговор.

При клетъчна пролиферация

В много отношения каспазите участват в клетъчната пролиферация, особено в лимфоцитите и други клетки на имунната система, като каспаза-8 е един от най-важните участващи ензими.

Каспаза-3 също има функции в регулирането на клетъчния цикъл, тъй като е способен да обработва циклин-зависимата киназа (CDK) инхибитор p27, което допринася за прогресирането на индукция на клетъчния цикъл.

Други функции

Някои каспази участват в развитието на клетъчната диференциация, особено на клетките, влизащи в постмитотично състояние, което понякога се счита за процес на непълна апоптоза.

Каспаза-3 е от решаващо значение за правилното разграничаване на мускулните клетки, а други каспази също участват в диференциацията на миелоидите, моноцитите и еритроцитите.

Препратки

1. Chowdhury, I., Tharakan, B., & Bhat, GK (2008). Caspases - Актуализация. Сравнителна биохимия и физиология, част Б, 151, 10–27.
2. Degterev, A., Boyce, M., & Yuan, J. (2003). Десетилетие каспази. Онкоген, 22, 8543-8567.
3. Earnshaw, WC, Martins, LM, & Kaufmann, SH (1999). Бозайнически каспази: структура, активиране, субстрати и функции по време на апоптоза. Годишен преглед на биохимията, 68, 383–424.
4. Лодиш, Х., Берк, А., Кайзер, Калифорния, Кригър, М., Бретшер, А., Плое, Х.,… Мартин, К. (2003). Молекулярна клетъчна биология (5-то изд.). Freeman, WH & Company.
5. Nicholson, D., и Thornberry, N. (1997). Каспази: убийствени протеази. TIBS отзиви, 22, 299-306.
6. Stennicke, HR, & Salvesen, GS (1998). Свойства на каспазите. Biochimica et Biophysica Acta, 1387, 17–31.