ХИНОЛОНИ: МЕХАНИЗЪМ НА ДЕЙСТВИЕ И КЛАСИФИКАЦИЯ - ЛЕКАРСТВО - 2025

На хинолоните са група от синтетични фармацевтични агенти с бактериостатично и бактерицидно широко използвани при лечението на инфекции в хуманната, така и във ветеринарната медицина. Това е лекарство, напълно синтезирано в лабораторията.

Това го отличава от класическите антибиотици като пеницилин, където цялата молекула (пеницилин) или добра част от нея (полусинтетични пеницилини) се произвежда от живо същество (в случай на пеницилин, гъбичка). Хинолоните се използват от 60-те години на миналия век и се развиват през десетилетията.

В рамките на тази еволюция са въведени промени в молекулярната му структура, повишаване на нейната ефективност, увеличаване на нейната потентност и разширяване на спектъра му на действие.

Хинолоните са разделени на няколко „поколения“, всеки от които е диференциран от предходния чрез фини промени в структурата си, но с голямо влияние върху клиничните му приложения.

Механизъм на действие

Хинолоните упражняват своето бактерицидно действие, като пречат на дублирането на ДНК в бактериалните клетки.

За да са жизнеспособни бактериите, е необходимо постоянно дублиране на ДНК, за да се даде възможност за бактериална репликация. По същия начин е важно ДНК веригите да се разделят почти постоянно, за да позволят транскрипцията на РНК и следователно синтеза на различни съединения, които са от съществено значение за живота на бактерията.

За разлика от еукариотните клетки на висшите организми, където ДНК се развива по-рядко, в бактериалните клетки това е процес, който протича постоянно; следователно чрез намеса в механизмите, които регулират процеса, е възможно да се прекрати жизнеспособността на клетките.

За да постигнат това, хинолоните взаимодействат с два основни ензима в репликацията на ДНК: топоизомераза II и топоизомераза IV.

Инхибиране на топоизомераза II

По време на процеса на репликация на ДНК двойната му спирална структура се разгръща на сегменти. Това причинява образуването на „супермотки“ извън зоната, където молекулата е разделена.

Нормалното действие на топоизомераза II е да "отреже" и двата нишка на ДНК в точката, където се образува положителната супермотка, на свой ред въвеждайки сегменти от ДНК с отрицателна супермотка, за да се освободи напрежението върху молекулната верига и да се помогне да поддържа топологията си. нормалното.

На мястото, където се въвеждат нишките с отрицателни завои, действа лигазата, която е в състояние да съедини двата края на отрязаната верига чрез ATP-зависим механизъм.

Именно в тази част на процеса хинолоните упражняват своя механизъм на действие. Хинолон се намесва между ДНК и лигазния домейн топоизомераза II, като установява молекулни връзки с двете структури, които буквално „заключват“ ензима, предотвратявайки повторното присъединяване на ДНК.

Фрагментация на ДНК верига

По този начин веригата на ДНК - която трябва да е непрекъсната, за да може клетката да е жизнеспособна - започва да се фрагментира, което прави невъзможно репликацията на клетките, ДНК транскрипцията и синтеза на съединения от клетката, което в крайна сметка води до техния лизис (унищожаване).

Свързването с топоизомераза II е основният механизъм на действие на хинолоните срещу грам отрицателни бактерии.

Въвеждането на химически модификации в най-новите поколения на това лекарство позволи развитието на молекули с активност срещу грамположителни бактерии, въпреки че в тези случаи механизмът на действие се основава на инхибирането на топоизомераза IV.

Инхибиране на топоизомераза IV

Подобно на топоизомераза II, и топоизомеразата IV е в състояние да раздели и изреже ДНК двойната спирала, но в този случай не се въвеждат отрицателно навити сегменти.

Топоизомераза IV е жизненоважна за бактериите, отрицателни за дублирането на клетките, тъй като ДНК на "дъщерните бактерии" остава прикрепена към тази на "бактериите майки", като функцията на топоизомераза IV е да отделя и двете направления в точната точка, за да позволи че и двете клетки (родител и дъщеря) имат две абсолютно еднакви копия на ДНК.

От друга страна, топоизомераза IV също помага за елиминиране на супермотките, причинени от отделянето на ДНК вериги, макар и без въвеждане на нишки с отрицателни завои.

Чрез намеса в действието на този ензим, хинолоните не само инхибират дублирането на бактерии, но и водят до смъртта на бактериите, в които се натрупва дълга верига нефункционална ДНК, което прави невъзможно да изпълни жизнените си процеси.

Това е особено полезно срещу грам положителни бактерии; Следователно е направена интензивна работа за разработването на молекула, способна да попречи на действието на този ензим, нещо, което беше постигнато в хинолоните от трето и четвърто поколение.

Класификация на хинолоните

Хинолоните се делят на две големи групи: нефлуорирани хинолони и флурохинолони.

Първата група е известна също като хинолони от първо поколение и има химическа структура, свързана с налидиксиновата киселина, като това е типовата молекула от класа. От всички хинолони това са тези с най-ограничен спектър на действие. В наши дни те се предписват рядко.

Във втората група са всички хинолони, които имат флуорен атом в позиция 6 или 7 на хинолиновия пръстен. Според тяхното развитие те се класифицират в хинолони от второ, трето и четвърто поколение.

Хинолоните от второ поколение имат по-широк спектър от хинолоните от първо поколение, но все още са ограничени до грам отрицателни бактерии.

От своя страна хинолоните от трето и четвърто поколение са проектирани така, че да имат ефект върху грам положителните микроби, поради което те имат по-широк спектър от предшествениците си.

Ето списък на хинолоните, които принадлежат към всяка от групите. В горната част на списъка е типичният антибиотик от всеки клас, тоест най-известният, използван и предписан. В останалите позиции са наименувани по-малко известни молекули от групата.

Хинолони от първо поколение

- Налидиксинова киселина.

- Оксолинова киселина.

- Пипемидова киселина.

- Циноксацин.

Хинолоните от първо поколение в момента се използват само като антисептици в урината, тъй като техните серумни концентрации не достигат бактерицидни нива; следователно те играят важна роля за предотвратяване на пикочните инфекции, особено когато трябва да се извършват инструментални процедури върху него.

Хинолони от второ поколение

- Ципрофлоксацин (може би най-широко използваният хинолон, особено при лечението на пикочните инфекции).

- Офлоксацин.

Ципрофлоксацин и офлаксин са двата основни представители на хинолоните от второ поколение с бактерициден ефект, както в пикочните пътища, така и в системната област.

Ломефлоксацин, норфлоксацин, пефлоксацин и руфлоксацин също са част от тази група, въпреки че се използват по-рядко, тъй като действието им е ограничено главно до пикочните пътища.

Освен активност срещу грам-отрицателни бактерии, хинолоните от второ поколение имат ефект и срещу някои Enterobacteriaceae, Staphylococci и до известна степен Pseudomonas aeruginosa.

Хинолони от трето поколение

- Левофлоксацин (известно е, че е сред първите хинолони с ефект срещу стрептококи и официално показан при респираторни инфекции).

- Балофлоксацин.

- Темафлоксацин.

- Паксуфлоксацин.

В тази група антибиотици се дава предпочитание на активност срещу грам положителни, като жертвата на активността срещу грам негативите донякъде.

Хинолони от четвърто поколение

Типичният антибиотик в тази група е моксифлоксацин, който е проектиран с цел да комбинира в едно лекарство класическата антиграмо-отрицателна активност на първото и второто поколение флуорохинолони с антиграмовата положителна активност на третото поколение.

Заедно с моксифлоксацин са разработени гатифлоксацин, клинафлоксацин и прулифлоксацин като част от тази група; Това са всички широкоспектърни антибиотици със системна активност срещу грам негативи, грамположителни (стрептококи, стафилококи), атипични бактерии (хламидия, микоплазма) и дори Р. Aeruginosa.

Препратки

1. Hooper, DC (1995). Хинолонен начин на действие. Лекарства, 49 (2), 10-15.
2. Gootz, TD, & Brighty, KE (1996). Флуорохинолонови антибактериални лекарства: SAR, механизъм на действие, резистентност и клинични аспекти. Прегледи за медицински изследвания, 16 (5), 433-486.
3. Yoshida, H., Nakamura, M., Bogaki, M., Ito, H., Kojima, T., Hattori, H., & Nakamura, S. (1993). Механизъм на действие на хинолоните срещу ДНК-гираза на Escherichia coli. Антимикробни средства и химиотерапия, 37 (4), 839-845.
4. King, DE, Malone, R., & Lilley, SH (2000). Нова класификация и актуализация на антибиотиците на хинолона. Американски семеен лекар, 61 (9), 2741-2748.
5. Bryskier, A., & Chantot, JF (1995). Класификация и структура-активност на флуорохинолоните. Лекарства, 49 (2), 16-28.
6. Andriole, VT (2005). Хинолоните: минало, настояще и бъдеще. Клинични инфекциозни заболявания, 41 (добавка_2), S113-S119.
7. Fung-Tomc, JC, Minassian, B., Kolek, B., Huczko, E., Aleksunes, L., Stickle, T.,… & Bonner, DP (2000). Антибактериален спектър на нов де-флуоро (6) хинолон, BMS-284756. Антимикробни средства и химиотерапия, 44 (12), 3351-3356.