SH2 ДОМЕЙН: ХАРАКТЕРИСТИКИ, СТРУКТУРА И ФУНКЦИИ - БИОЛОГИЯ - 2025

В домен SH2 (Src хомология 2) е силно консервативен белтък домейн в еволюцията и присъства в повече от 100 различни протеини, най-важната е на SRC онкопротеин, участват в процеса на сигнална трансдукция в клетката.

Доменната функция се свързва към фосфорилирани тирозинови последователности върху целевите протеини; Този съюз задейства поредица от сигнали, които регулират експресията на гените. Този домен е намерен и в ензима тирозин фосфатаза.

SH2 домейните обикновено се намират заедно с други домейни, които са свързани с пътища за предаване на сигнали. Едно от най-често срещаните взаимодействия е връзката с SH2 и SH3 домейн, която изглежда участва в регулирането на взаимодействието с последователности, богати на пролин.

Протеините могат да съдържат един SH2 домен или повече от един, какъвто е случаят с GAP протеина и р85 субединицата на фосфоинозитол 3-киназите.

Доменът SH2 е широко проучен от фармацевтичната индустрия с цел генериране на лекарства за борба с болести като рак, алергии, автоимунни заболявания, астма, СПИН, остеопороза и други.

характеристики

SH2 домейнът се състои от около 100 аминокиселини, свързани с каталитични домени. Най-очевидният пример са ензимите тирозин киназа, които са отговорни за катализирането на прехвърлянето на фосфатна група от АТФ към остатъците от аминокиселина на тирозин.

Освен това, SH2 домейни са докладвани в некаталитични домейни като crk, grb2 / sem5 и nck.

SH2 домейните присъстват в по-високите еукариоти и се предполага, че те също се появяват в дрожди. По отношение на бактериите в Escherichia coli е докладван модул, напомнящ SH2 домейни.

Src протеинът е първата открита тирозин киназа, която, когато мутира, вероятно участва в регулирането на киназната активност, а също и в насърчаването на взаимодействието на тези протеини с други компоненти в клетката.

След откриването на домейните в scr протеина, SH2 домейнът е идентифициран в значителен брой много разнообразни протеини, включително протеинови тирозин кинази и транскрипционни фактори.

структура

Структурата на SH2 домейна е разкрита чрез използването на техники като рентгенова дифракция, кристалография и ЯМР (ядрено-магнитен резонанс), намиране на общи модели във вторичната структура на изследваните SH2 домейни.

Домейнът SH2 има пет силно запазени мотива. Родовият домен се състои от основни β листове с малки съседни части от антипаралелни β листове, обградени от две α спирали.

Аминокиселинните остатъци от едната страна на листа и в N-крайния аА регион участват в координирането на свързването на пептидите. Останалите характеристики на протеините обаче са доста променливи между изследваните домейни.

Във терминалната част на въглеродния остатък се намира изолевцинов остатък на трета позиция и образува хидрофобен джоб на повърхността на SH2 домейна.

Важна характеристика е съществуването на два региона, всеки с определена функция. Областта между първата α спирала и β листа е мястото за разпознаване на фосфотирозин.

По същия начин, регионът между β листа и α спирала на крайния въглерод образуват участък, отговорен за взаимодействието с остатъците от крайния въглерод от фосфотирозин.

Характеристика

Функцията на SH2 домейна е разпознаването на състоянието на фосфорилиране в остатъците от аминокиселина на тирозин. Това явление е от решаващо значение при пренасянето на сигнала, когато молекула, разположена извън клетката, се разпознава от рецептор на мембраната и се обработва вътре в клетката.

Трансдукцията на сигнала е изключително важно регулаторно събитие, при което клетката реагира на промените в извънклетъчната й среда. Този процес се осъществява благодарение на преобразуването на външни сигнали, съдържащи се в определени молекулярни пратеници през мембраната му.

Тирозиновото фосфорилиране води до последователно активиране на взаимодействия протеин-протеин, което води до промяна в генната експресия или промяна в клетъчния отговор.

Протеините, съдържащи SH2 домейни, участват в регулаторните пътища, свързани с основните клетъчни процеси, като цитоскелетната пренареждане, хомеостазата, имунните отговори и развитието.

еволюция

Съобщава се за наличието на SH2 домейн в примитивния едноклетъчен организъм Monosiga brevicollis. Счита се, че този домен се развива като инвариантна сигнална единица с началото на тирозиново фосфорилиране.

Спекулира се, че предшествената подредба на домейна служи за насочване на киназите към техните субстрати. По този начин, с увеличаването на сложността в организмите, SH2 домените придобиха нови функции в хода на еволюцията, като алостеричното регулиране на каталитичния домен на кинази.

Клинични последици

Х-свързана лимфопролиферативна

Някои мутирали SH2 домейни са идентифицирани като причиняващи заболяване. Мутациите в SH2 домейна в SAP причиняват X-свързана лимфопролиферативна болест, която причинява високо повишаване на чувствителността към определени вируси и по този начин неконтролирана пролиферация на В клетки.

Пролиферацията възниква, защото мутацията на SH2 домейните причинява неуспехи в сигналните пътища между В и Т клетките, което води до вирусни инфекции и неконтролиран растеж на В клетки.Това заболяване има висок процент на смъртност.

X-свързана агамаглобулинемия

По същия начин, мутациите на подпори в SH2 домейн на протеин киназата на Брутон са отговорни за състояние, наречено агамаглобулинемия.

Това състояние е свързано с Х хромозомата, характеризира се с липсата на В клетки и драматично намаляване на имуноглобулиновите концентрации.

Синдром на Нунан

И накрая, мутациите в N-крайния регион на SH2 домейна в протеиновата тирозин фосфатаза 2 са причина за синдрома на Noonan.

Тази патология се характеризира главно със сърдечни заболявания, къс ръст поради по-бавния темп на растеж и нарушения на лицето и скелета. Освен това състоянието може да представи умствена и психомоторна изостаналост в една четвърт от изследваните случаи.

Препратки

1. Berg, JM, Stryer, L., & Tymoczko, JL (2007). Биохимия. Обърнах се.
2. Filippakopoulos, P., Müller, S., & Knapp, S. (2009). SH2 домейни: модулатори на нерецепторната активност на тирозин киназата. Настоящо мнение в структурната биология, 19 (6), 643–649.
3. Курочкина, Н. (Изд.). (2015). Sh Домейни: структура, механизми и приложения. Springer.
4. Сойер, Техас (1998). Src хомология - 2 области: Структура, механизми и откриване на лекарства. Пептидна наука, 47 (3), 243–261.
5. Schlessinger, J. (1994). SH2 / SH3 сигнални протеини. Настоящо мнение в генетиката и развитието, 4 (1), 25–30.