ФАКТОР НА ТУМОРНА НЕКРОЗА (TNF): СТРУКТУРА, МЕХАНИЗЪМ НА ДЕЙСТВИЕ, ФУНКЦИЯ - БИОЛОГИЯ - 2025

Факторът на туморна некроза (TNF), известен още като кахектин, е протеин, произвеждан естествено във фагоцитите или макрофагите на човешкото тяло и други животни от бозайници. Това е много важен цитокин, който участва както в нормални физиологични процеси, така и в различни патологични процеси в тялото.

Откритието му датира отпреди малко повече от 100 години, когато У. Коли използва сурови бактериални екстракти за лечение на тумори при различни пациенти и установява, че тези екстракти имат способността да индуцират некроза на тези тумори, в същото време, че предизвикват системна възпалителна реакция при пациенти.

Фактор на некроза на тумор на мишката алфа (Източник: TK Vallery / CC BY-SA (https://creativecommons.org/licenses/by-sa/3.0) чрез Wikimedia Commons)

Основният „провъзпалителен“ стимулатор, активиран от бактериалните екстракти, използвани от Coley, е идентифициран през 1975 г., когато е доказано, че протеинов фактор в серума на лекувани пациенти причинява лизис на тумор, от което името, което идентифицира тази група от протеини (TNF-α).

Приблизително 10 години по-късно, през 1984 г., генът за "фактор на тумор некроза" е изолиран и характеризиран и на същата дата се изолира и пречиства друг подобен протеин в Т-лимфоцитите, който се нарича "Т алфа лимфотоксин" (TLα), който по-късно беше преименуван на TNF-β фактор.

Понастоящем са дефинирани многобройни протеини, подобни на първоначално описания TNF, които съставляват семейството на протеини TNF (тип фактор на тумор некроза) и които включват протеините TNF-α, TNF-β, лиганда CD40 (CD40L), Fas лиганд (FasL) и много други.

структура

На ниво ген

Кодирането на ген за TNF-α протеина се намира в хромозома 6 (хромозома 17 при гризачи), а този, кодиращ протеин TNF-β, предхожда предишния и в двата случая (хора и гризачи). Тези два гена се намират в едно копие и имат размер приблизително 3 kb.

С оглед на факта, че последователността, съответстваща на промоторния регион на TNF-α гена, има няколко свързващи места за транскрипционен фактор, известен като „ядрен фактор kappa B“ (NF-κB), много автори считат, че неговата експресия зависи от това фактор.

Промоторният регион на TNF-β гена, от друга страна, има свързваща последователност за друг протеин, известен като "Група с висока мобилност 1" (HMG-1).

На ниво протеин

Описани са две форми на тумор некрозис-фактор-алфа, едната, която е свързана с мембрана (mTNF-α), а другата, която винаги е разтворима (sTNF-α). Бета фактор на туморна некроза, от друга страна, съществува само в разтворима форма (sTNF-β).

При хората мембранната форма на TNF-α се състои от полипептид от малко над 150 аминокиселинни остатъци, които са свързани с "лидерна" последователност от 76 допълнителни аминокиселини. Има видимо молекулно тегло около 26 kDa.

Преместването на този протеин към мембраната става по време на неговия синтез и тази форма се „превръща“ в разтворимата форма (17 kDa) от ензим, известен като „TNF-α конвертиращ ензим“, способен да трансформира mTNF-α в sTNF -α.

Механизъм на действие

Протеините, принадлежащи към групата на туморния некрозен фактор (TNF), упражняват функциите си главно благодарение на връзката им със специфични рецептори в клетките на човешкото тяло и други животни.

Има два вида рецептори за протеини на TNF върху плазмените мембрани на повечето клетки в тялото, с изключение на еритроцитите: рецептори тип I (TNFR-55) и рецептори тип II (TNFR-75).

И двата типа рецептори споделят структурна хомология по отношение на извънклетъчното свързващо място за TNF протеини и също се свързват с тях с еквивалентен афинитет. Тогава те се различават по вътрешноклетъчните сигнални пътища, които се активират, след като се осъществи процесът на свързване на лиганд-рецептора.

Клетъчна смърт или оцеляване, медиирани от TNF протеини. Апоптотичният път е показан от лявата страна на графиката, а пътят „оцеляване“ вдясно (Източник: Masmudur M. Rahman, Grant McFadden / CC BY (https://creativecommons.org/licenses/by/1.0) през Wikimedia Commons)

Взаимодействието на лиганд-рецептор на TNF с който и да е от неговите рецептори насърчава свързването на три рецептора с разтворим TNF-α тример (рецепторна тримеризация) и това взаимодействие задейства клетъчните отговори дори когато са заети само 10% от рецепторите,

Съединение в приемници тип I

Свързването на лиганд-рецептора с рецептори от тип I служи като "платформа за набиране" за други сигнални протеини в цитозолните домени на рецепторите (вътрешната част). Сред тези протеини първият „пристигнал“ е протеинът TRADD или протеин със смъртния домейн, свързан с рецептора на TNFR-1 (протеин на смъртния домен, свързан с TNFR-1).

TNFR1 сигнален път. Пунктираните сиви линии представляват множество стъпки.

Впоследствие се набират три допълнителни медиатора: протеин 1, взаимодействащ с рецептора (RIP1), протеин, свързан с Fas, домен на смърт (FADD) и фактор 2, свързан с TNF рецептора (TRAF2, TNF-рецептор-асоцииран фактор 2).

Тип II рецептори

Когато TNF се свързва с рецептори от тип II, това води до директно набиране на протеина TRAF2, който от своя страна набира протеин TRAF1. Тези протеини активират MAPK протеиновите пътища (Mitogen-активирана протеин киназа), много важна от гледна точка на вътреклетъчната сигнализация в еукариотите.

Много от сигналните пътища, които се активират след свързването на TNF факторите с техните рецептори, също са свързани с активирането на специфични фактори на транскрипция, които предизвикват общи реакции, които са описани като биологични "ефекти" на TNF протеините.,

функция

TNF-α протеинът се произвежда главно от макрофаги на имунната система, докато протеинът TNF-β се произвежда от лимфоцити Т. Въпреки това е доказано, че и други клетки в тялото също произвеждат тези фактори, макар и в по-малка степен.

Факторът за туморна некроза е широко проучен за неговото влияние върху нормалните физиологични процеси, както и при остри и хронични възпалителни патологични процеси, при автоимунни заболявания и при възпалителни процеси, свързани с различни видове рак.

Тези протеини се свързват с бърза загуба на тегло при пациенти с остри бактериални инфекции, рак и септичен "шок".

Описани са три различни биологични активности за фактор на тумор некроза:

- цитотоксичност срещу туморни клетки

- потискане на адипоцитната липопротеинова липаза (LPL) и

- намаляване на потенциала за почивка на мембраната на миоцитите (мускулните клетки).

Мембранната форма на TNF-α повишава цитотоксичността и е замесена в паракринната дейност на TNF в определени тъкани.

Когато се възприеме стимул като бактериален ендотоксин, тази форма се протеолитично разцепва на по-къс полипептид (17 kDa), който може да се асоциира нековалентно с три други равни полипептида и да образува звънец с формата на камбана, който съответства на по-късата форма. активен TNF в серума и други телесни течности.

Сред биологичните си функции TNF протеините също могат да допринесат за активирането и миграцията на лимфоцитите и левкоцитите, както и за насърчаване на клетъчната пролиферация, диференциация и апоптоза.

Инхибиторите

Много лекуващи лекари предписват TNF протеинови инхибитори на пациенти с автоимунни заболявания (анти-TNF терапия). Тези вещества включват: инфликсимаб, етанерцепт, адалимумаб, голимумаб и цертолизумаб пегол.

Най-честата форма на употреба е чрез подкожни инжекции в бедрата или корема и дори се прилага директна венозна инфузия. Въпреки колко някои от тези вещества могат да помогнат на определени пациенти, има някои неблагоприятни ефекти, свързани с употребата им, включително повишен риск от заразяване с инфекции като туберкулоза или други гъбични инфекции.

Нефармакологични "естествени" инхибитори

Някои "отрязани" фрагменти от мембранните рецептори на TNF протеини (тип I и тип II) също са били известни като TNF-свързващи протеини (TNF-BPs, свързващи протеини с фактор на тумор некрозис) са открити в урината на пациенти, страдащи от рак, СПИН или сепсис.

В някои случаи тези фрагменти инхибират или неутрализират активността на TNF протеините, тъй като те предотвратяват взаимодействието на лиганд-рецептор.

Други „естествени“ инхибитори на TNF протеини са открити в някои растителни продукти, получени от куркума и нар, въпреки че все още се правят проучвания за това.

Препратки

1. Бод, В., Карин, М. (2001). Трансдукция на сигнала от фактор на тумор некроза и неговите роднини. Тенденции в клетъчната биология, 11 (9), 372-377.
2. Чу, WM (2013). Фактор некроза тумор. Ракови писма, 328 (2), 222-225.
3. Kalliolias, GD, & Ivashkiv, LB (2016). TNF биология, патогенни механизми и възникващи терапевтични стратегии. Nature Reviews Ревматология, 12 (1), 49.
4. Lis, K., Kuzawińska, O., & Bałkowiec-Iskra, E. (2014). Инхибитори на туморния некрозен фактор - състояние на познанието. Архиви на медицинските науки: AMS, 10 (6), 1175.
5. Tracey, MD, KJ, & Cerami, Ph. D, A. (1994). Фактор за туморна некроза: Плейотропен цитокин и терапевтична мишена. Годишен преглед на медицината, 45 (1), 491-503.
6. Wu, H., & Hymowitz, SG (2010). Структура и функция на туморния некрозен фактор (TNF) на клетъчната повърхност. В Наръчник за клетъчна сигнализация (стр. 265-275). Академична преса.