ХЕПАРАН СУЛФАТ: ФУНКЦИИ, СИНТЕЗ, ВРЪЗКА С БОЛЕСТИ - БИОЛОГИЯ - 2025

На хепаран сулфат е извънклетъчна матрица протеогликан. В допълнение, той съществува върху клетъчната повърхност на различни клетки, включително кожни фибробласти и стената на аортата. Хепаран сулфатът може да бъде намерен в свободна форма или чрез създаване на разнообразни хепаран сулфатни протеогликани (HSPG).

Сред известните HSPG са тези, които са част от клетъчните мембрани (синдекани), тези, които са закотвени към клетъчната мембрана (глипикани), и тези, които представляват извънклетъчна матрица (перлекан, агрин и колаген XVIII).

Химична структура на хепаран сулфат: Източник: Roland Mattern

Хепаран сулфатът, подобно на хепарин, е част от семейството на гликозаминогликаните. Всъщност те са структурно много сходни, но малките разлики ги карат да имат различни функции.

Състои се от изобилие от D-глюкуронова киселина с подгрупи на N-ацетилглюкозамин многократно и последователно. Той също така съдържа D-глюкозамин остатъци, които могат да бъдат сулфатирани или ацетилирани.

Хепаран сулфатът е в състояние да се свърже много специфично с определени протеини, като на английски език това се нарича HSBP за съкращението му (Heparan Sulfate-свързващи протеини).

HSBP са хетерогенен набор от протеини, всеки от които е свързан с различни физиологични процеси като: имунната система, структурните протеини на извънклетъчната матрица, клетъчното свързване, морфогенезата, липидния метаболизъм или възстановяването на клетките.

В този смисъл могат да се споменат някои от структурите, които се свързват с хепаран сулфат: цитокини, хемокини, коагулационни фактори, растежни фактори, протеини на комплемента, колагенови влакна, витронектин, фибронектин, трансмембранни рецептори (TLR4) или протеини клетъчна адхезия, наред с други.

Характеристика

Хепаран сулфатът в извънклетъчната матрица е способен да взаимодейства с различни молекули, като протеини от самата матрица и растежни фактори.

За хепаран сулфат се казва, че действа като 1) свободен 2) или е прикрепен към HSBPs в извънклетъчната матрица или върху повърхността на клетъчните мембрани, в зависимост от обстоятелствата и нуждите.

Когато действа свободно, той фрагментира приемането на разтворима форма. Хепаран сулфатът е полезен при възпаления или при процеси на увреждане на тъканите, така че допринася за възстановяването на тъканите при физиологични условия.

На ниво дендритна клетка е способна да свързва и активира TLR4 рецепторите. Това задейства дендритната клетка да узрява и изпълнява функциите си като антиген-представяща клетка.

Сърдечните фибробласти също притежават тези рецептори и на това ниво тяхната активация насърчава увеличаването на интерлевкин -1ß (IL1-ß) и експресията на ICAM-1 и VCAM-1 рецепторите. Това показва, че активно участва в възстановяването на сърдечната тъкан.

От друга страна, хепаран сулфатът защитава целостта на съдовия ендотел. Сред най-изявените действия на това ниво са: той регулира количеството на липидите в ендотела, съхранява растежни фактори и участва в свързването на ензима супероксид дисмутаза върху ендотела (антиоксидантно действие).

Всички тези функции предотвратяват екстравазацията на протеин в екстраваскуларното пространство.

синтез

Хепаран сулфатът се синтезира от повечето клетки, особено от фибробластите.

Смята се обаче, че ендотелните клетки на съдовата стена играят основна роля за регулирането на коагулационните и тромботичните процеси.

Вижда се, че много от действията му са свързани с инхибирането на агрегацията на тромбоцитите и активирането и разтварянето на съсирека чрез активиране на плазминоген.

Следователно се смята, че тези клетки синтезират най-малко 5 вида хепаран сулфат и някои от тях се свързват с определени фактори на съсирване. Сред ензимите, участващи в синтеза на хепаран сулфат, са гликозилтрансферази, сулфотрансферази и епимераза.

Хепаран сулфат и рак

Както хепаран сулфат, така и хепаран сулфат протеогликани (HSPG) участват в различни механизми, които насърчават някои онкогенни патологии.

Освен това се вижда, че има свръхекспресия на HSPG в клетки на рак на гърдата, панкреаса или на дебелото черво.

Сред включените фактори са нарушения в биосинтезата на хепаран сулфат и HSGP, структурни промени на двете молекули, намеса в регулацията на апоптозата, стимулиране на евазията на имунната система, повишен синтез на хепаранази.

Нарушения на биосинтеза и структурни промени

Смята се, че нарушение в биосинтезата на хепаран сулфат или структурни промени в HSPG може да повлияе на развитието и прогресирането на някои видове новообразувания и солидни тумори.

Един от механизмите на онкогенната индукция е свръхстимулирането на рецепторите за растежен фактор на фибробластите чрез модифициран HSPG; по този начин увеличава митотичния капацитет и ДНК синтеза на ракови клетки (туморна ангиогенеза).

По същия начин, той действа върху стимулирането на рецепторите за растежен фактор на растежа, произлизащи от тромбоцити, със сходни последици.

Регулация на апоптозата

Установено е, че хепаран сулфат и HSPG играят критична роля за регулирането на клетъчната апоптоза, както и за стареене на клетките (стареене).

Избягване на имунната система

Друг включен механизъм е способността да се потиска клетъчният отговор, благоприятстващ прогресията на тумора поради избягването на имунната система.

Освен това, хепаран сулфатните протеогликани могат да служат като биомаркери за наличието на рак и от своя страна могат да бъдат използвани като цел за имунотерапия със специфични антитела или други лекарства.

Те също влияят на вродения имунитет, тъй като е известно, че NK клетките се активират срещу раковите клетки, когато се свързват с HSGPs, чрез разпознаване на лиганд от естествения цитотоксичен рецептор (NCR).

Въпреки това, раковите клетки насърчават увеличаване на ензимите хепараназа, което води до намалено взаимодействие на NK клетките-убийци рецептори с HSGP (NCR-HSPG).

Повишено диференциране на клетките

И накрая, структурите на хепаран сулфат и модифициран HSPG са свързани със състоянието на клетъчната диференциация. Известно е, че клетките, които свръхекспресират модифицирани молекули на хепаран сулфат, намаляват способността за диференциране и увеличават способността за пролиферация.

Разграждане на хепаран сулфат

Повишеният синтез на някои ензими, като хепаранази, металопротеинази, както и действието на реактивни кислородни видове и левкоцити, действат чрез разграждането както на хепаран сулфат, така и на HSPG.

Повишените хепарани разрушават целостта на ендотела и увеличават вероятността от метастази на рак.

Вирусен рецептор

Смята се, че хепаран сулфатният пептидогликан участва в свързването на HPV вируса с клетъчната повърхност. Все още обаче има много противоречия по въпроса.

В случая на херпесвирус, картината е много по-ясна. Херпесвирусът има повърхностни протеини, наречени VP7 и VP8, които се свързват с остатъците от хепаран сулфат на клетъчната повърхност. Впоследствие настъпва сливането.

От друга страна, при инфекция с денга свързването на вируса с клетката се благоприятства от отрицателните заряди, които притежава хепаран сулфатът, който привлича вируса.

Това се използва като основен рецептор, улеснява приближаването на вируса към клетъчната повърхност, за да се свърже по-късно с рецептор, който позволява на вируса да навлезе в клетката (ендоцитоза).

Подобен механизъм се появява в случай на респираторен синцитиален вирус, тъй като повърхностният протеин на вируса се свързва с хепаран сулфат и след това се свързва с хемокиновия рецептор (CX3CR1). Ето как вирусът успява да влезе в клетката гостоприемник.

Хепаран сулфат и връзката му с болестта на Алцхаймер и Паркинсон

При изследването на тези заболявания изследователите са установили, че има вътреклетъчно разграждане или изменение на фибрилите на Tau протеина, когато те се свързват с пепатогликани с хепаран сулфат.

Изглежда, че механизмът е подобен на разграждането, получено от прионите. Това причинява невродегенеративни разстройства, наречени тауопатии и синуклеопатии, като болестта на Алцхаймер, Пик, болестта на Паркинсон или Хънтингтън, наред с други.

Препратки

1. Хепаран сулфат. Уикипедия, Свободната енциклопедия. 8 април 2019 г., 14:35 UTC. 5 август 2019 г., 03:27 wikipedia.org.
2. Nagarajan A, Malvi P, Wajapeyee N. Heparan Sulfate и Heparan Sulfate Proteoglycans при раково начало и прогресия. Преден ендокринол (Лозана). 2018; 9: 483. Достъпно от: ncbi.nlm
3. Kovensky, J. Хепаран сулфати: структурни изследвания и химически модификации. 1992. Тезата е представена за получаване на степен на доктор на химическите науки от Университета в Буенос Айрес. Достъпно в: цифрова библиотека.
4. Гарсия Ф. Основи на имунобиологията. 1997. Първо издание. Национален автономен университет в Мексико. Достъпно на адрес: books.google.co.ve
5. "Тауопатия". Уикипедия, Свободната енциклопедия. 7 ноември 2018, 09:37 UTC. 9 август 2019 г., 14:45 ч. En.wikipedia.org.
6. Velandia M, Castellanos J. Dengue virus: структура и вирусен цикъл. Infect. 2011; 15 (1): 33-43. Достъпно на: scielo.org
7. García A, Tirado R, Ambrosio J. Патогенезата на човешкия респираторен синцитиален вирус е рисков фактор за развитието на детска астма? Списание на Медицинския факултет на UNAM. 2018; 61 (3): 17-30. Достъпно на: medigraphic.com