АВТОФАГИЯ: ХАРАКТЕРИСТИКИ, ВИДОВЕ, ФУНКЦИИ, ИЗСЛЕДВАНИЯ - БИОЛОГИЯ - 2025

В автофагия е вътреклетъчен система разпадане настъпва така запазена в лизозомите на всички еукариотни клетки (и вакуоли дрожди). Думата обикновено се използва за обозначаване на разграждането на компонентите на цитозола или "частите" на клетката, които са "остарели" или които са спрели да работят правилно.

Терминът автофагия е въведен през 1963 г. в Университета Рокфелер от Дю Дуве, който също наблюдава и описва процесите на клетъчната ендоцитоза. Буквално думата автофагия означава „да консумираме себе си“, въпреки че някои автори я описват като „самоканибализъм“.

Графично представяне на Macroautophagy и Microautophagy (Източник: Cheung и Ip чрез Wikimedia Commons)

Тази система се различава от протеазомно-медиираното разграждане по това, че автофагията е в състояние да премахва неселективно цели вътреклетъчни органели и големи протеинови комплекси или агрегати.

Въпреки тази неселективна фагоцитоза, различни изследвания показват, че автофагията има многобройни физиологични и патологични последици. Тъй като се активира в периоди на адаптация към глад, по време на развитие, за елиминиране на нахлуващи микроорганизми, по време на програмирана клетъчна смърт, за елиминиране на тумори, представяне на антигени и др.

характеристики

Автофагията, както беше обсъдено, е процес, медииран от цитоплазмена органела, известна като лизозома.

Процесът на "автофагия" започва с капсулирането на органелата, която ще бъде разградена от двойна мембрана, образувайки мембранно тяло, известно като автофагосома. Впоследствие автофагозомната мембрана се слива с лизозомната мембрана или с късна ендозома.

Всеки от тези стъпки между секвестрацията, разграждането и освобождаването на аминокиселини или други компоненти за рециклиране упражнява различни функции в различни клетъчни условия, което превръща автофагията в многофункционална система.

Автофагията е доста контролиран процес, тъй като само маркираните клетъчни компоненти са насочени към този път на разграждане и маркирането обикновено се случва по време на процесите на клетъчно ремоделиране.

Например, когато чернодробната клетка установи детоксикационен отговор в отговор на мастноразтворими лекарства, нейният гладък ендоплазмен ретикулум се разраства значително и когато стимулът, генериран от лекарството, намалява, излишъкът от гладък ендоплазмен ретикулум се отстранява от цитозолното пространство чрез автофагия.

Индукция на аутофагия

Едно от събитията, които най-често предизвикват автофагични процеси, е гладуването.

В зависимост от разглеждания организъм, различните видове основни хранителни вещества могат да задействат тази система за „рециклиране“. Например при дрождите, въпреки че въглеродният дефицит на някои аминокиселини и нуклеинови киселини може да предизвика автофагия, азотният дефицит е най-ефективният стимул, който е валиден и за растителните клетки.

Въпреки че не е напълно разбран, клетките разполагат със специални „сензори“, за да определят кога хранителна или есенциална аминокиселина е в много ниско състояние и по този начин задействат целия процес на рециклиране чрез лизозомите.

При бозайниците някои хормони участват в регулацията (положителна или отрицателна) на аутофагия в клетки, принадлежащи на определени органи, като инсулин, някои растежни фактори или интерлевкини и др.

Видове

Има три основни типа аутофагия сред еукариотите: макро автофагия, микроавтофагия и шаперон-медиирана автофагия. Ако не е посочено, терминът автофагия се отнася до макроавтофагия.

Въпреки че трите вида аутофагия са морфологично различни, всички те завършват в транспортирането на вещества до лизозоми за разграждане и рециклиране.

макроавтофагия

Това е вид автофагия, която зависи от новообразуването на фагоцитни везикули, известни като автофагозоми. Образуването на тези везикули не зависи от образуването на мембранни „пъпки”, тъй като те се образуват чрез разширяване.

При дрождите образуването на автофагозоми започва на определен участък, известен като PAS, докато при бозайниците много различни места се срещат в цитозола, вероятно свързани с ендоплазмения ретикулум чрез структури, известни като "омегазоми".

Размерът на автофагозомите е силно променлив и зависи от организма и вида на молекулата или органелата, която се фагоцитира. Той може да варира от 0,4-0,9 µm в диаметър при дрожди до 0,5-1,5 µm при бозайници.

Когато мембраните на аутофагосомата и лизозомата се слят, съдържанието на тях се смесва и тогава започва храносмилането на целевите субстрати на автофагия. След това тази органела е известна като автолизозома.

За някои автори макроавтофагията може да бъде подкласифицирана, от своя страна, в индуцирана автофагия и основна автофагия. Индуцираната макроавтофагия се използва за производство на аминокиселини след продължителен период на гладуване.

Базалната макроавтофагия се отнася до съставния механизъм (който винаги е активен), който е от съществено значение за оборота на различните цитозолни компоненти и вътреклетъчните органели.

Microautophagy

Този тип автофагия се отнася до процеса, при който цитоплазменото съдържание се въвежда в лизозома чрез инвагинации, които се случват в мембраната на споменатия органел.

Веднъж въведени в лизозома, везикулите, произведени от тези инвагинации, плуват свободно в лумена, докато не се лизират и съдържанието им се освободи и разгради от специфични ензими.

Чаперон-медиирана аутофагия

Този тип аутофагия е докладван само за клетки от бозайници. За разлика от макроавтофагията и микроавтофагията, където някои цитозолни части са неспецифично фагоцитирани, аутофагията, медиирана от шаперони, е доста специфична, тъй като зависи от наличието на конкретни пентапептидни последователности в субстратите, които ще бъдат фагоцитирани.

Някои изследователи са установили, че този пентапептиден мотив е свързан с последователността KFERQ и че той се намира в повече от 30% от цитозолните протеини.

Нарича се „медииран от шаперон“, тъй като шапероновите протеини са отговорни за излагането на този запазен мотив, за да се улесни разпознаването му и да се предотврати нагъването на протеина върху него.

Протеините с този маркер се преместват в лизозомния лумен и там се разграждат. Много от субстратите за разграждане са гликолитични ензими, транскрипционни фактори и техните инхибитори, калциево-липидни свързващи протеини, протеазомни субединици и някои протеини, участващи в везикуларен трафик.

Подобно на другите два вида автофагия, медиираната с шаперон автофагия е регулиран процес на много нива, от разпознаване на етикети до транспорт и разграждане на субстрати в лизозомите.

Характеристика

Една от основните функции на автофагичния процес е отстраняването на стареещи или "застояли" органели, които са маркирани по различни пътища за разграждане в лизозомите.

Благодарение на наблюдението на електронни микрографии на лизозоми в клетките на бозайниците, в тях е открито наличието на пероксизоми и митохондрии.

В чернодробната клетка например средната продължителност на живота на митохондриона е 10 дни, след което тази органела се фагоцитира от лизозоми, където се разгражда и нейните компоненти се рециклират за различни метаболитни цели.

При условия на ниска концентрация на хранителни вещества, клетките могат да предизвикат образуването на автофагозоми, за да селективно „улавят“ части от цитозола, както и усвоените метаболити в тези автофагозоми могат да помогнат на клетките да оцелеят, когато външните условия се ограничават от точката от хранителна гледна точка.

Роли в здравето и развитието

Автофагията има важни функции в преструктурирането на клетките в процеса на диференциация, тъй като участва в изхвърлянето на цитозолни части, които не се изискват в конкретно време.

Той също има важно значение за клетъчното здраве, тъй като е част от защитните механизми срещу нахлуващи вируси и бактерии.

Yoshinori Ohsumi Studies

Йошинори Осуми, носител на Нобелова награда за физиология и медицина за 2016 г., описа молекулярните механизми на автофагията в дрождите, докато изучава метаболитната съдба на много протеини и вакуолите на тези едноклетъчни организми.

В своята работа Осуми не само идентифицира протеините и пътищата, участващи в процеса, но също така демонстрира как се регулира автофагичният път благодарение на действието на протеини, способни да „усещат“ различни метаболитни състояния.

Работата му започва с прецизни микроскопични наблюдения на вакуолите по време на интензивни деградационни събития. Вакуолите се считат за място за съхранение на дрожди "боклук" и клетъчни отпадъци.

Наблюдавайки дрожди с дефектни мутантни генотипове за различни гени, свързани или хипотетично свързани с автофагия (известни като ATG гени), този изследовател и неговите сътрудници успяха да опишат автофагичната система на дрождите на генетично ниво.

Впоследствие тази група изследователи определи основните генетични характеристики на протеините, кодирани от тези гени, и направи значителен принос за тяхното взаимодействие и образуването на комплексите, отговорни за инициирането и изпълнението на автофагия в дрождите.

Благодарение на работата на Йошинори Осуми, днес по-добре разбираме молекулните аспекти на автофагията, както и нейните важни последици за правилното функциониране на клетките и органите, които ни съставят.

Препратки

1. Alberts, B., Johnson, A., Lewis, J., Morgan, D., Raff, M., Roberts, K., & Walter, P. (2015). Молекулярна биология на клетката (6-то изд.). Ню Йорк: Garland Science.
2. Klionsky, DJ, & Emr, SD (2000). Автофагия като регулиран път на клетъчна деградация. Наука, 290, 1717-1721.
3. Мизушима, Н. (2007). Автофагия: процес и функция. Гени и развитие, 21, 2861–2873.
4. Mizushima, Noboru, & Komatsu, M. (2011). Автофагия: Обновяване на клетки и тъкани. Клетка, 147, 728-741.
5. Rabinowitz, JD, & White, E. (2010). Автофагия и метаболизъм. Наука, 330, 1344-1348.