Бета-амилоид (AB) или бета-амилоиден пептид (ABP) е наименованието, дадено на пептиди с 39-43 аминокиселини и между 4-6 kDa в молекулно тегло, които са продукт на метаболизма на амилоидния прекурсорен протеин (APP) при обработка по амилоидогенен път.
Терминът амилоид (подобен на нишесте) се отнася до факта, че отлаганията на този протеин наподобяват нишестените гранули, наблюдавани за първи път в резервните растителни тъкани. Днес терминът се свързва с пептиди и протеини, които възприемат определена морфология на влакната в нервната система.
Структура на бета-амилоидния пептид (Собствена работа, чрез Wikimedia Commons)
ABP съответства на трансмембранния С-терминален сегмент на APP протеина. Кодирането на ген за APP е разположено върху хромозома 21 и е подложено на алтернативно сплайсиране, което води до различни изоформи на протеина.
Различните варианти или изоформи се изразяват в цялото тяло. Преобладаващата мозъчна изоформа е тази, при която липсва инхибиращият домейн на серинната протеаза.
Малки количества АБП играят важна роля в развитието на невроните и в регулацията на холинергичното предаване, което е от съществено значение за централната нервна система. Неговото изобилие зависи от баланса между неговия синтез и разграждане, който се контролира ензимно.
Важна част от патофизиологичните маркери на вродена и късна болест на Алцхаймер са свързани с АБП, особено с образуването на сенилни плаки поради прекомерното им отлагане в невронните клетки, образуването на фибриларни сплетения или сплитания и синаптичната дегенерация.
произход
ABP произхожда от ензимното разцепване на протеина на прекурсора на APP, който се експресира при високи нива в мозъка и бързо се метаболизира по сложен начин.
Този протеин принадлежи към семейството на трансмембранните гликопротеини от тип 1 и неговата функция очевидно е да действа като везикуларен рецептор за моторния протеин Кинезин I. Той също участва в регулирането на синапсите, невроналния транспорт и клетъчния износ на железни йони.
APP протеинът се синтезира в ендоплазмения ретикулум, гликозилира се и се изпраща в комплекса Голджи за последващото му опаковане в транспортни везикули, които го доставят до плазмената мембрана.
Той има един трансмембранен домен, дълъг N-краен край и малка вътреклетъчна С-терминална част. Той се обработва ензимно по два различни начина: не-амилоидогенен път и амилоидогенен път.
В не-амилоидогенен път, APP протеинът се разцепва от мембранни α- и γ-секретази, които отрязват разтворим сегмент и трансмембранен фрагмент, освобождавайки С-крайната част, която вероятно е разградена в лизозомите. Твърди се, че не е амилоидогенен, тъй като нито една секция не води до пълния ABP пептид.
За разлика от това, амилоидогенният път включва също последователното действие на BACE1 β-секретаза и γ-секретазния комплекс, които също са интегрални протеини на мембраната.
Индуцираното с α-секретаза разцепване освобождава протеинов фрагмент, известен като sAPPα от клетъчната повърхност, оставяйки сегмент от по-малко от 100 аминокиселини от С-края, вкаран в мембраната.
Тази част от мембраната се нарязва от β-секретаза, чийто продукт може да бъде обработен многократно от γ-секретазния комплекс, като се получават фрагменти с различна дължина (от 43 до 51 аминокиселини).
Различните пептиди изпълняват различни функции: някои могат да бъдат преместени в ядрото, упражнявайки роля на генетичната регулация; изглежда, че други участват в транспортирането на холестерол през мембраната, а трети участват в образуването на плаки или бучки, токсични за невронната активност.
структура
Първичната аминокиселинна последователност на AB пептида е открита през 1984 г. чрез изследване на компонентите на амилоидните плаки от пациенти с болестта на Алцхаймер.
Тъй като γ-секретазният комплекс може да прави обезболяващи съкращения в сегментите, освободени от β-секретазата, съществуват различни ABP молекули. Тъй като тяхната структура не може да бъде кристализирана чрез общи методи, се смята, че принадлежат към класа на присъщи неструктурирани протеини.
Моделите, получени от проучвания, използващи ядрено-магнитен резонанс (NMR), са установили, че много от AB пептидите имат вторична структура под формата на α-спирала, която може да се развие в по-компактни форми в зависимост от средата, където се намира.
Тъй като около 25% от повърхността на тези молекули има силен хидрофобен характер, обикновено е да се наблюдават полу-стабилни намотки, които водят до β-сгънати конформации, които играят основна роля в агрегиращите състояния на такива пептиди.
токсичност
Невротоксичните ефекти на тези протеини са свързани както с разтворими форми, така и с неразтворими агрегати. Олигомеризацията се извършва вътреклетъчно и по-големите конгломерати са най-важните елементи при образуването на сенилни плаки и неврофибриларни сплетения, важни маркери на невропатологии като болестта на Алцхаймер.
Структура на ABP влакна (Boku wa Kage, през Wikimedia Commons)
Мутациите в APP гените, както и в гените, кодиращи секретазите, участващи в неговата обработка, могат да причинят масивни отлагания на AB пептида, които пораждат различни амилоидопатии, включително холандска амилоидопатия.
Подчертано е участието на ABP в освобождаването на медиатори на възпалителния отговор и на свободните радикали, които имат вредно въздействие върху централната нервна система, като предизвикват каскадите на клетъчната смърт. Той също така причинява свръхрастеж на невроните, индуцира оксидативен стрес и насърчава активирането на глиалните клетки.
Някои форми на пептид AB причиняват образуването на азотна киселина и прекомерния приток на калциеви йони в клетките, като увеличават експресията на рианодинови рецептори в неврони, което в крайна сметка завършва с клетъчна смърт.
Натрупването му в мозъчните кръвоносни съдове е известно като церебро-амилоидна ангиопатия и се характеризира с причиняване на вазоконстрикция и загуба на съдов тонус.
По този начин, при високи концентрации, в допълнение към нейротоксичността, натрупването на АБП отслабва притока на кръв в мозъчната структура и ускорява невроналната функция.
Тъй като ABP прекурсорният протеин е кодиран на хромозома 21, пациентите със синдром на Даун (които имат тризомия на тази хромозома), ако достигнат напреднала възраст, са по-склонни да страдат от заболявания, свързани с пептидите, свързани с AB.
Препратки
- Breydo, L., Kurouski, D., Rasool, S., Milton, S., Wu, JW, Uversky, VN, Glabe, CG (2016). Структурни разлики между амилоидните бета олигомери. Биохимични и биофизични изследователски съобщения, 477 (4), 700–705.
- Cheignon, C., Tomas, M., Bonnefont-Rousselot, D., Faller, P., Hureau, C., & Collin, F. (2018). Оксидативен стрес и бета пептидът на амилоида при болестта на Алцхаймер. Редокс биология, 14, 450–464.
- Chen, GF, Xu, TH, Yan, Y., Zhou, YR, Jiang, Y., Melcher, K., & Xu, HE (2017). Амилоид бета: Структура, биология и структурно терапевтично развитие. Acta Pharmacologica Sinica, 38 (9), 1205–1235.
- Coria, F., Moreno, A., Rubio, I., García, M., Morato, E., & Mayor, F. (1993). Клетъчната патология, свързана с В-амилоидни отлагания при недементирани възрастни индивиди. Приложна невропатология Невробиология, 19, 261-268.
- Du Yan, S., Chen, X., Fu, J., Chen, M., Zhu, H., Roher, A.,… Schmidt, A. (1996). RAGE и амилоид-бета пептидна невротоксичност при болестта на Алцхаймер. Природа, 382, 685-691.
- Hamley, IW (2012). Амилоидният бета пептид: роля на химика в перспективата на Алцхаймер и фибрилизация. Химически рецензии, 112 (10), 5147-5192.
- Харди, Дж. И Хигинс, Г. (1992). Болест на Алцхаймер: хипотеза за каскада на амилоидите. Наука, 256 (5054), 184-185.
- Menéndez, S., Padrón, N., & Llibre, J. (2002). Амилоиден бета пептид, ТАУ протеин и болест на Алцхаймер. Rev Cubana Invest Biomed, 21 (4), 253–261.
- Sadigh-Eteghad, S., Sabermarouf, B., Majdi, A., Talebi, M., Farhoudi, M., & Mahmoudi, J. (2014). Амилоид-бета: решаващ фактор при болестта на Алцхаймер. Медицински принципи и практика, 24 (1), 1–10.
- Selkoe, DJ (2001). Изчистване на амилоидните паяжини на мозъка. Neuron, 32, 177–180.
- Яо, ZX и Пападопулос, В. (2002). Функция на бета-амилоид при транспортиране на холестерол: води до невротоксичност. Списание FASEB, 16 (12), 1677–1679.