ДИСТРОФИН: ХАРАКТЕРИСТИКИ, СТРУКТУРА И ФУНКЦИИ - БИОЛОГИЯ - 2025

На дистрофин е протеин прътовидния или прът, свързан с клетъчната мембрана на скелетната, гладка и сърдечния мускул, нервни клетки също присъстват и други органи на човешкото тяло.

Той има функции, подобни на тези на други цитоскелетни протеини и се смята, че работи предимно върху стабилността на мускулните влакна и свързването на извънклетъчната базална мембрана към вътреклетъчния цитоскелет.

Молекулна структура на дистрофина (Източник: Norwood, FL, Съдърланд-Смит, AJ, Keep, NH, Kendrick-Jones, J.; автор на визуализацията: Потребител: Astrojan чрез Wikimedia Commons)

Той е кодиран на Х хромозомата, в един от най-големите гени, описани за хората, някои от чиито мутации участват в патологии, свързани със сексуалните хромозоми, като мускулна дистрофия на Дюшен (DMD).

Тази патология е второто най-често срещано наследствено разстройство в света. Той засяга един на всеки 3500 мъже и става очевиден между 3 и 5 години като ускорено губене на мускули, което може да намали продължителността на живота до не повече от 20 години.

Дистрофиновият ген е изолиран за първи път през 1986 г. и се характеризира с позиционно клониране, което представлява голям напредък за молекулярната генетика на времето.

характеристики

Дистрофинът е много разнообразен протеин, който се свързва с плазмената мембрана на мускулните клетки (сарколема) и с тази на други клетки в различни системи на тялото.

Разнообразието му се дължи на процесите, които са свързани с регулирането на експресията на гена, който го кодира, който е един от най-големите гени, описани за хората. Това е така, защото има повече от 2,5 милиона базови двойки, които представляват около 0,1% от генома.

Този ген се експресира предимно в скелетните и сърдечните мускулни клетки, а също и в мозъка, макар и в много по-малка степен. Състои се от приблизително 99% интрони, а кодиращата област е представена само от 86 екзона.

Различни са три различни изоформи на този протеин, които идват от превода на пратеници, които се преписват от три различни промотора: един, който се намира само в кортикалните и хипокампалните неврони, друг в клетките на Purkinje (също в мозъка), а последният в мускулните клетки (скелетни и сърдечни).

структура

Тъй като дистрофиновият ген може да се "чете" от различни вътрешни промотори, има различни изоформи на този протеин, които разбира се имат различни размери. Въз основа на това структурата на "пълните" и "късите" изоформи е описана по-долу.

"Цели" или "пълни" изоформи

"Целите" изоформи на дистрофина са протеини във формата на пръчки, които притежават четири основни домена (N-терминал, централен домейн, богат на цистеин домен и С-краен домейн), които заедно тежат малко над 420 kDa и са приблизително 3685 аминокиселинни остатъци.

N-терминалният домен е подобен на α-актинина (протеин-свързващ протеин) и може да бъде между 232 и 240 аминокиселини, в зависимост от изоформата. Ядрото или пръчковият домен се състои от 25 спектриновидни тройни спирални повторения и има около 3000 аминокиселинни остатъци.

С-крайният участък на централния домен, който се състои от домен, богат на повторения на цистеин, има около 280 остатъка и е много подобен на мотива за свързване на калция, присъстващ в протеини като калмодулин, α-актининин и β -spectrine. С-крайният домен на протеина е съставен от 420 аминокиселини.

"Къси" изоформи

Тъй като дистрофиновият ген има поне четири вътрешни промотора, може да има протеини с различна дължина, които се различават един от друг поради липсата на някой от техните домейни.

Всеки от вътрешните промотори има уникален първи екзон, който се разделя на екзони 30, 45, 56 и 63, генерира продукти от 260 kDa (Dp260), 140 kDa (Dp140), 116 kDa (Dp116) и 71 kDa (Dp71), които се изразяват в различни области на тялото.

Dp260 се изразява в ретината и съжителства с "пълни" форми на мозъка и мускулите. Dp140 се намира в мозъка, ретината и бъбреците, докато Dp116 се намира само в периферните нерви за възрастни, а Dp71 се намира в повечето немускулни тъкани.

Характеристика

Според различни автори дистрофинът има различни функции, които не предполагат само участието му като протеин на цитоскелета.

Стабилност на мембраната

Основната функция на дистрофина, като молекула, свързана с мембраната на нервните и мускулните клетки, е да взаимодейства с поне шест различни интегрални мембранни протеини, с които той се свързва, за да образува дистрофин-гликопротеинови комплекси.

Образуването на този комплекс генерира "мост" през мембраната на мускулните клетки или сарколема и свързва "гъвкаво" базалната ламина на извънклетъчната матрица с вътрешния цитоскелет.

Комплексът дистрофин-гликопротеин функционира в стабилизирането на мембраната и в защитата на мускулните влакна срещу некроза или увреждане, причинено от контракция, предизвикана за дълги периоди от време, което е доказано чрез обратна генетика.

Тази "стабилизация" често се разглежда като аналог на това, което подобен протеин, известен като спектрин, осигурява клетки като червени кръвни клетки, циркулиращи в кръвта, когато преминават през тесни капиляри.

Преобразуване на сигнала

Дистрофинът, или по-скоро протеиновият комплекс, който образува с гликопротеините в мембраната, не само има структурни функции, но също така е посочено, че може да има някои функции в сигнализирането и комуникацията на клетките.

Местоположението му предполага, че може да участва в предаването на напрежението от актиновите нишки в саркомерите на мускулните влакна през плазмената мембрана към извънклетъчната матрица, тъй като това е физически свързано с тези нишки и с извънклетъчното пространство.

Доказателство за други функции в преобразуването на сигнала са изведени от някои проучвания, проведени с мутанти за дистрофиновия ген, при които се наблюдават дефекти в сигналните каскади, свързани с програмирана клетъчна смърт или клетъчна защита.

Препратки

1. Ahn, A., & Kunkel, L. (1993). Структурното и функционално разнообразие на дистрофина. Nature Genetics, 3, 283-291.
2. Дудек, RW (1950). Хистология с висока доходност (2-ро изд.). Филаделфия, Пенсилвания: Lippincott Williams & Wilkins.
3. Ervasti, J., & Campbell, K. (1993). Дистрофин и мембранен скелет. Настоящо мнение в клетъчната биология, 5, 85–87.
4. Hoffman, EP, Brown, RH, & Kunkel, LM (1987). Дистрофин: Протеиновият продукт на локуса на мускулната дистрофия на Дюшен. Клетка, 51, 919-928.
5. Koenig, M., Monaco, A., & Kunkel, L. (1988). Цитоскелетът на цитоскелета с пълна последователност на протеин от дистрофин прогнозира a. Клетка, 53, 219-228.
6. Le, E., Winder, SJ и Hubert, J. (2010). Biochimica et Biophysica Acta Dystrophin: Повече от сумата на неговите части. Biochimica et Biophysica Acta, 1804 (9), 1713–1722.
7. Love, D., Byth, B., Tinsley, J., Blake, D., & Davies, K. (1993). Дистрофин и свързани с дистрофин протеини: преглед на протеинови и РНК изследвания. Neuromusc. Disord., 3 (1), 5–21.
8. Muntoni, F., Torelli, S., & Ferlini, A. (2003). Дистрофин и мутации: един ген, няколко протеина, множество фенотипове. The Lancet Neurology, 2, 731–740.
9. Pasternak, C., Wong, S., & Elson, EL (1995). Механична функция на дистрофина в мускулните клетки. Journal of Cell Biology, 128 (3), 355-361.
10. Sadoulet-Puccio, HM, & Kunkell, LM (1996). Дистрофин и неговите лиоформи. Мозъчна патология, 6, 25–35.