КАНАВАНСКА БОЛЕСТ: СИМПТОМИ, ПРИЧИНИ, ЛЕЧЕНИЯ - НЕВРОПСИХОЛОГИЯ - 2025

На Canavan заболяването е рядко генетично нарушение, което се случва, защото нервните клетки в мозъка са повредени и не могат да комуникират един с друг. Това заболяване има във всяко общество и етническа група, въпреки че е много по-често при еврейското население на Ашкенази и техните потомци, където са засегнати 1 на 6 400-13 000 души. Световното разпространение е неизвестно.

Това заболяване е в групата на левкодистрофиите. Тази категория обхваща всички генетични нарушения, при които миелиновата обвивка, която заобикаля аксоните на невроните, е повредена и следователно има лоша комуникация между невроните.

Най-честата и в същото време най-сериозна форма на това заболяване е неонатална или инфантилна. Тази форма на болестта на Канаван засяга новородените деца или в първите им години от живота.

Децата, които страдат от това заболяване, не представляват никакви проблеми през първите месеци от живота, но започват да цъфтят между 3 и 5 месеца. Основните симптоми се дължат на дефицита в развитието, при който децата имат двигателни проблеми, които не им позволяват да се обърнат, да обърнат глава или да седят без никаква подкрепа.

Други често срещани симптоми са мускулна слабост (хипотония), нарушено развитие на главата (макроцефалия) и раздразнителност. В по-малка степен те също могат да имат проблеми с храненето, гърчове и проблеми със съня.

Друга по-рядко срещана форма е болестта на Канаван, която започва в средното детство или юношеството. Децата и юношите с това заболяване имат проблеми с развитието на езика и двигателните умения, но тези проблеми често са толкова леки, че не са идентифицирани като симптоми на болест на Канаван.

Продължителността на живота на хората с Канаванска болест е много разнородна, варираща забележително според времето на появата на болестта.

Децата, които страдат от неонаталната или инфантилната форма, обикновено живеят само няколко години, въпреки че някои достигат юношеска възраст и много малко до зряла възраст. Докато тези, които страдат от юношеската форма, имат нормална продължителност на живота.

Симптоми

Има две добре диференцирани форми на болестта на Канаван: новороденото или инфантилното начало и началото в средното детство или юношеството.

Неонатологично или детско начало

Симптомите на новородената болест на Канаван или в детска възраст са много тежки, обикновено не се забелязват до 3-50 месечна възраст и включват макроцефалия, загуба на двигателния контрол на главата и дефицит на развитието. Дефицитът в развитието става по-очевиден, когато детето остарява.

Най-тежките симптоми са тези, свързани с двигателни проблеми, тъй като децата не могат да седят или да се изправят без подкрепа, да ходят или да говорят. Когато остареят, хипотонията може да доведе до спастичност.

Въпреки че имат всички тези двигателни проблеми, те могат да се научат да взаимодействат социално, да се усмихват, да насочват към обекти…

Някои деца страдат и от оптична атрофия, която причинява зрителни проблеми, въпреки че те все още могат да идентифицират обекти визуално.

С нарастването на симптомите те се влошават, което води до проблеми със съня, припадъци и проблеми с храненето. Детето става напълно зависимо, има нужда от помощ, за да изпълни всяка задача.

Продължителността на живота на тези деца е доста кратка, повечето умират в рамките на няколко години, въпреки че някои живеят до юношеска или зряла възраст.

Средно детство или юношество

Канаванската болест с начало в средното детство или юношеството е по-лека от предишната. Симптомите включват някои трудности във вербалното и двигателното развитие.

Въпреки че обикновено са толкова леки, че не са идентифицирани като симптоми на болест на Канаван, това заболяване обикновено се диагностицира след извършване на анализ на урината, тъй като един от маркерите е високата концентрация на N-ацетил аспарагинова киселина (NAA, за съкращението му на английски) в урината.

Причини

Това заболяване се причинява от мутация в ген, наречен ASPA. Този ген е това, което контролира ензима аспартоацилаза, който е отговорен за разграждането на НАА молекулите.

Мутацията на ASPA гена причинява аспартоацилаза да намали неговата ефективност, така че няма да разгради достатъчно НАА молекули и ще има висока концентрация на това вещество. Колкото по-рано се появи тази мутация, толкова по-лоши ефекти има.

Въпреки че функционирането на НАА молекулите не е много добре разбрано, изглежда, че те участват в транспортирането на водни молекули през неврони и, излишъкът от това вещество, предотвратява образуването на нов миелин и унищожава съществуващия. Това води до това, че връзките между невроните не работят правилно и мозъкът не е в състояние да се развива нормално.

Освен това, това заболяване може да бъде унаследено по автозомно рецесивен начин. Така че, ако всеки член на двойката е носител на патогенния вариант на гена ASPA и реши да роди дете, има вероятност да:

• Детето има заболяването в 25% от случаите.
• Детето е носител в 50% от случаите, но няма проблеми.
• Детето дори не е 25% носител.

Много е важно хората, принадлежащи към рисковото население, в този случай потомците на ашкенази евреи, да се подлагат на генетичен анализ, за ​​да проверят дали носят гена ASPA, преди да имат дете.

лечение

Лечението зависи от формата на заболяването и симптомите, които всеки индивид представя.

Лечение на новородени или бебешки болести на Канаван

Понастоящем няма лечение за болестта на Канаван, така че наличните терапии се фокусират върху подобряването на качеството на живот на пациента чрез подкрепа, подхранване и хидратиране и предотвратяване и лечение на инфекции.

Препоръчва се децата да се подлагат на физиотерапевтично лечение за подобряване на стойката и двигателните си умения, за избягване и лечение на контрактури и мускулни проблеми, като язви при налягане. Те също могат да участват в терапевтични и образователни програми за подобряване на комуникационните си умения.

Лечението с медикаменти включва антиепилептични лекарства (AED), ако детето има гърчове, ацетазоламид (^{търговска марка} Diamox ^®) за намаляване на вътречерепното налягане и инжекции с ботулинов токсин (Botox ^®) за лечение на спастичност, ако е налице.

Необходимо е да се извършват последващи действия на всеки 6 месеца, за да се провери в какво състояние е детето и как протича неговото развитие.

Лечение на болест на Канаван от средна детска или юношеска възраст

Хората, които страдат от тази форма на заболяването, изпитват много по-леки симптоми, така че обикновено се нуждаят само от терапия, за да подобрят езика си или специални образователни програми. Те не се нуждаят от лекарства.

Препоръчва се ежегодно наблюдение на състоянието на детето.

Нови терапии за лечение

В момента ефикасността на други терапии се изследва както при хора, така и при животински модели.

Човешки изследвания

- Невирусен вектор

Изследва се ефикасността на генетична трансплантация за мозъка на деца с болест на Канаван, като се използва невирусен вектор.

Първите резултати показват, че този вид трансплантация се понася добре от деца и причинява някои биохимични, рентгенологични и метаболитни промени, но не е полезно да се излекува болестта, така че тестовете все още се извършват (Leone et al 2000, Janson et до 2002 г.).

- Вектор VAAV2

McPhee et al. (2006) провеждат проучване, при което здравият ASPA ген се трансплантира на различни места в тялото на децата, използвайки AAV2 като вектор. В един от тестовете, в който участваха 10 деца доброволци. При 3 от тях трансплантацията работи и неутрализира антителата им, но никое от децата не се подобри.

- Литиев цитрат

Литиевият цитрат може да намали нивото на концентрацията на НАА в мозъка, поради което Assadi et al. (2010 г.) решават да проведат експеримент, при който прилагат литиев цитрат на 6 души с болест на Канаван в продължение на 60 дни.

Концентрациите на NAA са открити в базалните ганглии и в бялото вещество на челния лоб, въпреки че не са открити клинични подобрения.

- Глицерол триацетат

Липсата на ензими аспартаацилаза води до ниски нива на ацетат в мозъка, така че Mahavarao и неговият екип (2009) решават да дадат глицерол триацетат на двама пациенти с болест на Канавал, за да повишат нивата на ацетата и да видят дали това се увеличава също нива на аспартоацилаза.

Съединението се понася добре от пациентите, въпреки че не са открити клинични подобрения. В момента провеждат опити, прилагащи по-голямо количество глицерол триацетат.

Проучвания върху животни

Един от начините за създаване на животински модели, които представляват заболяване, е създаването на нокаутирани животни. Тези животни, обикновено мишки, са генетично модифицирани, за да премахнат или променят гена, който е променен при заболяването. В този случай модифицираният ген е ASPA генът.

Животинските модели се използват за по-добро разбиране на болестта, за изучаване на биологичния й корелат и за проверка на ефикасността на новите лечения.

Matalon et al. (2003) използват мишки с нокаут, за да тестват ефикасността на генната терапия с AAV2 като вектор. Те откриха, че подобренията са настъпили в миелиновите обвивки, но само в някои части, а не в целия мозък.

Екипът на Surendran в сътрудничество с Genzyme Corporation (2004) тества лечението на трансплантация на стволови клетки. Те открили, че са произведени нови олигодендроцити, но не достатъчно, за да възстановят всички миелинови обвивки.

Друг екип изпробва терапия, която се състои в заместване на неправилно функциониращите ензими аспартоациклаза с нови, които се инжектират в перитонеума на нокаут мишки.

Краткосрочните резултати показват, че ензимите са в състояние да преминат кръвно-мозъчната бариера (достигайки целта си) и са в състояние значително да намалят нивата на NAA в мозъка. Въпреки че тези резултати са многообещаващи, е необходимо дългосрочно проучване, за да се проверят дългосрочните ефекти (Zano et al., 2011).

диагноза

Първите признаци, които предупреждават лекарите, че нещо не е наред, са физическите, особено хипотонията и макроцефалията.

Обикновено, ако се наблюдават тези признаци, обикновено се провежда невровизуално изследване при детето, за да се провери за признаци на левкодистрофия, като по-ниска плътност на бялото вещество. Прави впечатление, че този тест е по-малко ефективен при деца с болест на Канаван, която започва в средното детство или юношеството.

След като се установи, че детето има левкодистрофия, се правят по-специфични тестове, за да се изключат други заболявания, те включват:

• Проверете нивата на NAA с:
  • Изследване на урината.
  • Анализ на околоплодната течност (ако детето все още не се е родило).
• Проверете активността на ензимите аспартат ациклаза чрез:
  • Култури на кожни клетки за проверка на нивата на фибробластите (въпреки че този тест е ненадежден).
  • Нива на този ензим в белите кръвни клетки и тромбоцитите.
  • Амниоцити (фетална клетка), ако детето все още не се е родило.

Последната стъпка за потвърждаване на заболяването е да се извърши генетично изследване, както следва:

1. Проверява се дали са налице някои от патогенните варианти на ASPA гена (най-известните са p.Glu285Ala, p.Tyr231Ter и p.Ala305Glu).
2. Ако е налице само един от тези варианти или няма такъв, се извършва анализ на секвениране.
3. Ако в анализа на последователността е намерен само един вариант или няма, се извършва анализ на дублиране и изтриване.

Препратки

1. Assadi M, Janson C, Wang DJ, Goldfarb O, Suri N, Bilaniuk L, Leone P. Lithium citrate намалява прекомерния вътремозъчен N-ацетил аспартат при болест на Канаван. Eur J Paediatr Neurol. 2010; 14: 354–9.
2. Janson C, McPhee S, Bilaniuk L, Haselgrove J, Testaiuti M, Freese A, Wang DJ, Shera D, Hurh P, Rupin J, Saslow E, Goldfarb O, Goldberg M, Larijani G, Sharrar W, Liouterman L, Camp A, Kolodny E, Samulski J, Leone P.
3. Matalon, R., & Michals-Matalon, K. (2011). Канаванска болест. В Р. Пагон, М. Адам и Х. Ардингър, GeneReviews (стр. Интернет). Сиатъл: Университет във Вашингтон.
4. Национален институт по здравеопазване, NIH. (21 юни 2016 г.). Канаванска болест. Получава се от справочна информация за генетиката.
5. Zano S, Malik R, Szucs S, Matalon R, Viola RE. Модификация на аспартоацилаза за потенциална употреба при ензимна заместителна терапия за лечение на болест на Канаван. Mol Genet Metab. 2011; 102: 176–80.