ЕРИТРОПОЕТИН (ЕПО): ХАРАКТЕРИСТИКИ, ПРОИЗВОДСТВО, ФУНКЦИИ - БИОЛОГИЯ - 2025

На еритропоетин, haemopoietin или ЕРО е гликопротеин функции хормон (цитокини), отговорни за контрола на пролиферацията, диференциацията и оцеляването на прогениторни клетки от еритроцити или червени кръвни клетки в костния мозък, т.е. еритропоезата.

Този протеин е един от различните растежни фактори, които контролират хематопоетичните процеси, чрез които от малка група плюрипотентни стволови клетки се намират клетките, намиращи се в кръвта: еритроцити, бели кръвни клетки и лимфоцити. Тоест клетките на миелоидната и лимфоидната линия.

Диаграма, представляваща хемопоеза, която включва процеса на образуване на еритроцити или еритропоеза, при който действа еритропоетин (Източник: OpenStax College чрез Wikimedia Commons)

Нейното значение се състои във функционалното значение на клетките, което помага да се размножават, диференцират и узряват, тъй като еритроцитите са отговорни за транспортирането на кислород от белите дробове до различните тъкани на тялото.

Еритропоетинът е първият растежен фактор, който беше клониран (през 1985 г.), а прилагането му за успешното лечение на анемия, причинена от бъбречна недостатъчност, понастоящем е одобрено от Американската агенция по храните и лекарствата (FDA).

Идеята, че еритропоезата се контролира от хуморален фактор (разтворим фактор, присъстващ в циркулацията), беше предложена преди повече от 100 години от Carnot и Deflandre при проучване на положителните ефекти върху увеличаването на процентите на червените клетки при зайци, третирани със серум. от анемични животни.

Едва през 1948 г. Бонсдорф и Джалависто въвеждат термина "еритропоетин", за да опишат хуморалния фактор със специфично отражение върху производството на еритроцитите.

характеристики

Еритропоетинът е протеин от семейството на гликопротеините. Той е стабилен при кисели pH и има молекулно тегло приблизително 34 kDa.

Той има около 193 аминокиселини, включително хидрофобен N-краен регион с 27 остатъка, който се отстранява чрез ко-транслационна обработка; и остатък от аргинин в позиция 166, който също се губи, така че циркулиращият протеин има 165 аминокиселини.

В неговата структура може да се види образуването на два дисулфидни моста между цистеиновите остатъци, намиращи се в позиции 7-161 и 29-33, които са свързани с неговата работа. Той е съставен от повече или по-малко 50% алфа спирали, които очевидно участват във формирането на кълбовиден регион или част.

Той има 40% въглехидрати, представени от три олигозахаридни вериги, N-свързани с различни остатъци от аспарагинова киселина (Asp), и O-верига, свързана със серинов остатък (Ser). Тези олигозахариди са съставени предимно от фукоза, маноза, N-ацетил глюкозамин, галактоза и N-ацетил невраминова киселина.

Въглехидратният регион на ЕРО изпълнява няколко роли:

- Той е от съществено значение за неговата биологична активност.

- Предпазва от разграждане или увреждане, причинено от свободни от кислород радикали.

- Олигозахаридните вериги са необходими за секрецията на зрелия протеин.

При хората генът, който кодира този протеин, се намира в средата на дългото рамо на хромозома 7, в областта q11-q22; тя се намира в едно копие в 5,4kb регион и има пет екзона и четири интрона. Хомологичните изследвания показват, че нейната последователност споделя 92% идентичност с тази на други примати и 80% с тази на някои гризачи.

производство

В плода

По време на развитието на плода еритропоетинът се произвежда главно в черния дроб, но е установено, че по време на същия този етап генът, който кодира този хормон, също е изобилно експресиран в средния регион на бъбречните нефрони.

При възрастен

След раждането, в това, което би могло да се счита за всички постнатални етапи, хормонът се произвежда по същество в бъбреците. По-специално от клетките на кората и повърхността на бъбречните корпускули.

Черният дроб също участва в производството на еритропоетин в постнаталния стадий, от който се отделя около 20% от общото циркулиращо ЕРО съдържание.

Други "извънбъбречни" органи, в които е открита продукцията на еритропоетин, включват периферни ендотелни клетки, съдови гладко мускулни клетки и клетки, произвеждащи инсулин.

Известно е също, че някои центрове за секреция на ЕРО в централната нервна система, включително хипокампус, кора, мозъчни ендотелни клетки и астроцити.

Регулиране на производството на еритропоетин

Производството на еритропоетин не се контролира пряко от броя на червените кръвни клетки в кръвта, а от доставката на кислород в тъканите. Недостигът на кислород в тъканите стимулира производството на ЕРО и неговите рецептори в черния дроб и бъбреците.

Това медиирано от хипоксията активиране на генната експресия е продукт на активирането на пътя на семейство от транскрипционни фактори, известни като хипоксия-индуцируем фактор 1 (HIF-1).

Хипоксията, след това, индуцира образуването на много протеинови комплекси, които изпълняват различни функции при активирането на експресията на еритропоетин и които се свързват пряко или косвено с фактори, които превеждат активационния сигнал към промотора на EPO гена, стимулирайки неговата транскрипция., Други стресори като хипогликемия (ниска кръвна захар), повишаване на вътреклетъчния калций или наличието на реактивни видове кислород също задействат пътя на HIF-1.

Механизъм на действие

Механизмът на действие на еритропоетина е доста сложен и зависи главно от способността му да стимулира различни сигнални каскади, участващи в клетъчната пролиферация, които от своя страна са свързани с активирането на други фактори и хормони.

В човешкото тяло на здрав възрастен има баланс между производството и унищожаването на червените кръвни клетки или еритроцитите и ЕРО участва в поддържането на този баланс чрез заместване на изчезващите еритроцити.

Когато количеството кислород, наличен в тъканите, е много ниско, експресията на гена, кодиращ еритропоетина, се увеличава в бъбреците и черния дроб. Стимулът може да бъде даден и от голяма надморска височина, хемолиза, състояния на тежка анемия, кръвоизлив или продължително излагане на въглероден оксид.

Тези състояния генерират състояние на хипоксия, което води до увеличаване на секрецията на ЕРО, за да се получи по-голям брой червени клетки, а фракцията ретикулоцити в циркулация, които са една от прогениторните клетки на еритроцитите, също се увеличава.

На кого действа EPO?

В еритропоезата ЕРО участва предимно в пролиферацията и диференциацията на прогениторни клетки, участващи в рода на еритроцитите (еритроцитни прогенитори), но също така активира митозата в проеритробласти и базофилни еритробласти, а също така ускорява освобождаването на ретикулоцитите на костния мозък.

Първото ниво, на което протеинът работи, е в предотвратяването на програмирана клетъчна смърт (апоптоза) на клетките-предшественици, образувани в костния мозък, което тя постига чрез инхибиторно взаимодействие с факторите, участващи в този процес.

Как работи?

Клетките, които реагират на еритропоетин, имат специфичен рецептор за еритропоетин, известен като еритропоетин рецептор или EpoR. След като протеинът образува комплекс със своя рецептор, сигналът се прехвърля в клетката: към ядрото.

Първата стъпка за трансфер на сигнал е конформационна промяна, която настъпва след свързването на протеина към неговия рецептор, който в същото време се свързва с други рецепторни молекули, които се активират. Сред тях е Янус-тирозин киназа 2 (Джак-2).

Сред някои от пътищата, които се активират надолу по веригата, след като Джак-2 медиира фосфорилирането на тирозиновите остатъци от EpoR рецептора, е MAP киназата и протеин киназата С път, които активират транскрипционните фактори, които се увеличават експресията на специфични гени.

Характеристика

Подобно на много хормонални фактори в организмите, еритропоетинът не е ограничен до една функция. Това беше изяснено чрез множество разследвания.

Освен че действа като фактор на пролиферация и диференциация на еритроцитите, които са от съществено значение за транспортирането на газове през кръвообращението, изглежда, еритропоетинът изпълнява и някои допълнителни функции, които не са непременно свързани с активирането на клетъчната пролиферация и диференциация.

При предотвратяване на наранявания

Проучванията сочат, че ЕРО предотвратява увреждането на клетките и въпреки че механизмите му на действие не са точно известни, се смята, че може да предотврати апоптотични процеси, произведени от намалено или липсващо кислородно напрежение, да възбудят токсичност и излагане на свободни радикали.

При апоптоза

Участието му в превенцията на апоптозата е проучено чрез взаимодействие с определящи фактори в сигналните каскади: Janus-тирозин киназа 2 (Jak2), каспаза 9, каспаза 1 и каспаза 3, гликоген-синтаза киназа-3β, фактор на активиране на апоптотични протеази 1 (Apaf-1) и други.

Функции в други системи

Той участва в инхибирането на клетъчното възпаление чрез инхибиране на някои провъзпалителни цитокини като интерлевкин 6 (IL-6), фактор на тумор некрозис алфа (TNF-α) и моноцитен хемоатрактант протеин 1.

В съдовата система е доказано, че спомага за поддържането на целостта й и за образуването на нови капиляри от съществуващи съдове в области без васкулатура (ангиогенеза). В допълнение, той предотвратява пропускливостта на кръвно-мозъчната бариера по време на наранявания.

Смята се, че стимулира постнаталната неоваскуларизация чрез увеличаване на мобилизирането на клетките-предшественици от костния мозък към останалата част на тялото.

Той играе важна роля в развитието на клетките на невронните потомци чрез активирането на ядрения фактор KB, който насърчава производството на нервни стволови клетки.

Действайки съвместно с други цитокини, ЕРО има "модулираща" функция при контролирането на пътищата на пролиферация и диференциация на мегакариоцити и гранулоцити-моноцити.

Препратки

1. Despopoulos, A., & Silbernagl, S. (2003). Цветен атлас на физиологията (5-то изд.). Ню Йорк: Thieme.
2. Jelkmann, W. (1992). Еритропоетин: структура, контрол на производството и функция. Физиологични прегледи, 72 (2), 449–489.
3. Jelkmann, W. (2004). Молекулярна биология на еритропоетина. Вътрешна медицина, 43 (8), 649–659.
4. Jelkmann, W. (2011). Регулиране на производството на еритропоетин. J. Physiol., 6, 1251-1258.
5. Lacombe, C., & Mayeux, P. (1998). Биология на еритропоетина. Haematologica, 83, 724–732.
6. Maiese, K., Li, F., & Zhong, Z. (2005). Нови пътища за изследване на еритропоетина. JAMA, 293 (1), 1–6.