СТЕРОИДНИ ХОРМОНИ: СТРУКТУРА, СИНТЕЗ, МЕХАНИЗЪМ НА ДЕЙСТВИЕ - БИОЛОГИЯ - 2025

На стероидни хормони са вещества, произведени от жлезите с вътрешна секреция и се отвеждат директно в кръвообращението поток, което води до тъканите, където упражняват техните физиологични ефекти. Родовото му име произлиза от факта, че има стероидно ядро ​​в основната си структура.

Холестеролът е прекурсорното вещество, от което се синтезират всички стероидни хормони, които се групират в прогестагени (например прогестерон), естрогени (естрон), андрогени (тестостерон), глюкокортикоиди (кортизол) и др. минералокортикоиди (алдостерон) и витамин D.

Сравнение на структурата на стероиден хормон (кортизол) с молекула със същия химичен характер (витамин D3) (Източник: Оригиналният качител беше Паладий от английската Уикипедия. Via Wikimedia Commons)

Въпреки че различните стероидни хормони имат молекулни разлики помежду си, които са тези, които им придават различни функционални свойства, може да се каже, че те имат основна структура, която е обща за тях и която е представена от циклопентанперхидрофенантрен от 17 въглеродни атома.

Структура на стероидите

Стероидите са органични съединения с много разнообразен характер, които имат общо, което би могло да се счита за основно ядро, състоящо се от сливането на три пръстена с шест въглеродни атома (циклохексани) и един от пет въглеродни атома (циклопентан).

Тази структура е известна още като "циклопентанперхидрофенантрен". Тъй като пръстените са взаимно свързани, общият брой въглеродни атоми, които го съставят, е 17; Въпреки това, повечето естествени стероиди имат метилови групи при въглерод 13 и 10, които представляват въглеродни съответно 18 и 19.

Схема на четирицикличната полициклична структура на циклопентанперхидрофенантрен (Източник: NEUROtiker през Wikimedia Commons)

Много от естествените стероидни съединения също имат една или повече групи с алкохолна функция в структурата на пръстена и затова се наричат ​​стероли. Сред тях е холестеролът, който има алкохолна функция при въглерод 3 и странична въглеводородна верига от 8 въглеродни атома, свързани с въглерод 17; атоми, които са номерирани от 20 до 27.

Структура на стероид. Изображението е променено от MarcoTolo / CC BY-SA (https://creativecommons.org/licenses/by-sa/2.5)

В допълнение към тези 17 въглерода, стероидните хормони могат да имат 1, 2 или 4 повече от тези атоми в структурата си, за които са разпознати три типа стероиди, а именно: C21, C19 и C18.

C21

C21s, като прогестерон и надбъбречни кортикостероиди (глюкокортикоиди и минералокортикоиди), са получени от „бременност“. Той има 21 въглеродни атома, тъй като към 17 от основния пръстен се прибавят двете от метиловите групи въглерод 13 и 10, и два въглерода от страничната верига, прикрепени към С17, които първоначално в холестерола са били 8 въглерода,

C19

С19 съответстват на полови хормони с андрогенна активност и са получени от "андростан" (19 въглеродни атома), което е структурата, която остава, когато бременността загуби двата въглерода от страничната верига на С17, която се заменя с хидроксил или кетонна група.

C18

С18 стероидите са женски хормони или естрогени, които се синтезират главно в женските полови жлези и чиято изключителна характеристика по отношение на другите два типа стероиди е отсъствието на метил, присъстващ в последния, прикрепен към въглерода в позиция 10.

По време на синтеза от холестерола се получават ензимни модификации, които променят броя на въглеродите и насърчават дехидрогенирането и хидроксилирането на специфични въглеродни структури.

синтез

Клетките, които произвеждат стероидни хормони, са разположени предимно в кората на надбъбречните жлези, където се произвеждат глюкокортикоиди като кортизол, минералокортикоиди като алдостерон и мъжки полови хормони като дехидроепиандростерон и андростендион.

Мъжките полови жлези са отговорни за производството на андрогени, включително хормоните, споменати вече и тестостерона, докато яйчниковите фоликули, които достигат зреене, произвеждат прогестерон и естрогени.

Синтезът на всички стероидни хормони започва от холестерола. Тази молекула може да се синтезира от клетки, които произвеждат стероидни хормони, но в по-голямата си част се получава от тези клетки от липопротеини с ниска плътност (LDL), присъстващи в циркулиращата плазма.

Синтез на надбъбречни хормони (Източник: Ендокринен лекар чрез Wikimedia Commons)

- Синтез на нивото на надбъбречната кора

В кората на надбъбречната жлеза се разграничават три слоя, познати отвън като съответно като гломерулна, фасцикуларна и ретикуларна зона.

В гломерулната минералокортикоиди (алдостерон) се синтезират главно, във фашикуларните глюкокортикоиди като кортикостерон и кортизол, а в ретикуларните андрогени като дехидроепиандростерон и андростендион.

Глюкокортикоиден синтез

Първата стъпка в синтеза се случва в митохондриите и се състои в действието на ензим, наречен холестерол десмолаза, принадлежащ към суперсемейството на цитохром Р450 и известен също като "P450scc" или "CYP11A1", което насърчава елиминирането на 6 от въглеродните атоми на страничната верига, прикрепена към С17.

С действието на десмолазата холестеролът (27 въглеродни атома) се превръща в прегненолон, който е съединение с 21 въглеродни атома и представлява първият от стероидите от тип С21.

Прегненолонът се премества в гладкия ендоплазмен ретикулум, където чрез действие на ензима 3β-хидроксистероид дехидрогеназа претърпява дехидрогениране при хидроксила на алкохолната група на въглерод 3 и се превръща в прогестерон.

Чрез действието на 21β-хидроксилаза, наричана още "P450C21" или "CYP21A2", прогестеронът се хидроксилира при въглерод 21 и се трансформира в 11-дезоксикортикостерон, който се връща в митохондриите и в който ензим 11β-хидроксилаза (" P450C11 "или" CYP11B1 ") се превръща в кортикостерон.

Друга линия на синтез във фасцикуларната зона, която завършва не в кортикостерон, а в кортизол, възниква, когато прегненолон или прогестерон се хидроксилират в позиция 17 от 17α-хидроксилаза ("P450C17" или "CYP17") и се преобразуват в 17-хидроксипрегнолон или 17-хидроксипрогестерон.

Същият ензим, който вече беше споменат, 3β-хидроксистероид дехидрогеназа, която преобразува прегненолон в прогестерон, също преобразува 17-хидроксипрегнолон в 17-хидроксипрогестерон.

Последният се носи последователно от последните два ензима от пътя, който произвежда кортикостерон (21 p-хидроксилаза и 11 p-хидроксилаза) съответно до дезоксикортизол и кортизол.

Глюкокортикоидни действия

Основните глюкокортикоиди, произвеждани в зоната, фасцикуларна на надбъбречната кора, са кортикостерон и кортизол. И двете вещества, но по-специално кортизолът, показват широк спектър от действия, които влияят върху метаболизма, кръвта, защитата и реакциите на заздравяване на рани, костната минерализация, храносмилателния тракт, кръвоносната система и белите дробове.

По отношение на метаболизма, кортизолът стимулира липолизата и освобождаването на мастни киселини, които могат да се използват в черния дроб за образуването на кетонови тела и протеини с ниска плътност (LDL); намалява усвояването на глюкозата и липогенезата в мастната тъкан и усвояването и използването на глюкозата в мускулите.

Той също така насърчава протеиновия катаболизъм в периферията: в съединителната тъкан, мускулната и костната матрица, като по този начин освобождава аминокиселини, които могат да се използват в черния дроб за синтеза на плазмени протеини и за глюконеогенеза. Освен това стимулира усвояването на чревната глюкоза чрез увеличаване на производството на SGLT1 транспортери.

Ускореното усвояване на чревната глюкоза, увеличеното чернодробно производство и намаленото използване на този въглехидрат в мускулната и мастната тъкан благоприятстват повишаването на нивата на плазмената глюкоза.

По отношение на кръвта, кортизолът благоприятства процеса на съсирване, стимулира образуването на неутрофилни гранулоцити и инхибира този на еозинофили, базофили, моноцити и лимфоцити Т. Освен това инхибира освобождаването на възпалителни медиатори като простагландини, интерлевкини, лимфокини, хистамин и серотонин.

Като цяло може да се каже, че глюкокортикоидите пречат на имунния отговор, следователно те могат да се използват терапевтично в случаите, в които този отговор е преувеличен или неподходящ, например в случай на автоимунни заболявания или при трансплантация на органи за намаляване отхвърляне.

- синтез на андроген

Синтезът на андроген на нивото на кората на надбъбречната жлеза се осъществява главно на нивото на ретикуларната зона и от 17-хидроксипрегнолон и 17-хидроксипрогестерон.

Същият ензим 17α-хидроксилаза, който произвежда двете споменати вещества, също има 17,20 лиазна активност, което премахва двата въглерода от страничната верига С17 и ги замества с кето група (= О).

Това последно действие намалява броя на въглеродните газове с два и произвежда стероиди от типа C19. Ако действието е върху 17-хидроксипрегненолон, резултатът е дехидроепиандростерон; Ако, напротив, засегнатото вещество е хидроксипрогестерон, тогава продуктът ще бъде андростендион.

И двете съединения са част от така наречените 17-кетостероиди, тъй като те имат кетонова група при въглерод 17.

3β-хидроксистероид дехидрогеназа също превръща дехидроепиандростерон в андростендион, но най-често срещаният е, че първият се превръща в дехидроепиандростерон сулфат чрез сулфокиназа, присъстваща почти изключително в ретикуларната зона.

Синтез на минералокортикоиди (алдостерон)

В зоната гломерулоза липсва ензим 17α-хидроксилаза и не може да синтезира 17-хидроксистероидни прекурсори на кортизол и полови хормони. Той също така няма 11β-хидроксилаза, но има ензим, наречен алдостерон синтетаза, който може последователно да произвежда кортикостерон, 18-хидроксикортикостерон и минералокортикоидния алдостерон.

Действия на минералокортикоиди

Най-важният минералокортикоид е алдостеронът, синтезиран в zona glomerularis на надбъбречната кора, но глюкокортикоидите също проявяват минералокортикоидна активност.

Минералокортикоидната активност на алдостерон се развива на нивото на тръбния епител на дисталния нефрон, където той насърчава реабсорбцията на натрий (Na +) и секрецията на калий (К +), като по този начин допринася за запазването на нивата на тези йони в телесни течности.

- Синтез на мъжки полови стероиди в тестисите

Синтезът на андрогените в тестисите протича на нивото на клетките на Лайдиг. Тестостеронът е основният андрогенен хормон, произвеждан в тестисите. Неговият синтез включва първоначалното производство на андростендион, както беше описано по-горе за синтеза на андрогени на нивото на кората на надбъбречната жлеза.

Андростендион се преобразува в тестостерон чрез действието на ензима 17β-хидроксистероид дехидрогеназа, който замества кетонната група на въглерод 17 с хидроксилна група (OH).

В някои тъкани, които служат като цел за тестостерон, той се намалява с 5α-редуктаза до дихидротестостерон, с по-голяма андрогенна сила.

- Синтез на женски полови стероиди в яйчниците

Този синтез протича циклично, съпътстващ промените, които настъпват по време на женския сексуален цикъл. Синтезът се осъществява във фоликула, който узрява по време на всеки цикъл, за да освободи яйцеклетка и след това да произведе съответния корпус на лутеума.

Естрогените се синтезират в гранулираните клетки на зрелия фоликул. Зрелият фоликул има клетки в своята тека, които произвеждат андрогени като андростендион и тестостерон.

Тези хормони дифундират към съседните гранулозни клетки, които притежават ензима ароматаза, който ги превръща в естрон (Е1) и 17β-естрадиол (Е2). И от двете се синтезира естриол.

Действия на секс стероиди

Андрогените и естрогените имат основната си функция съответно развитието на мъжките и женските сексуални характеристики. Андрогените имат анаболни ефекти, като насърчават синтеза на структурни протеини, докато естрогените благоприятстват процеса на осификация.

Естрогените и прогестеронът, отделяни по време на женския сексуален цикъл, са предназначени да подготвят тялото на жената за евентуална бременност в резултат на оплождането на зрелата яйцеклетка, освободена по време на овулацията.

Механизъм на действие

Ако трябва да опресните паметта си за механизма на действие на хормоните, се препоръчва да гледате следното видео, преди да прочетете допълнително.

Механизмът на действие на стероидните хормони е доста сходен при всички тях. В случай на липофилни съединения, те се разтварят без затруднения в липидната мембрана и проникват в цитоплазмата на техните целеви клетки, които имат специфични цитоплазмени рецептори за хормона, на който трябва да реагират.

След като се образува хормоно-рецепторният комплекс, той преминава през ядрената мембрана и се свързва в генома, по начин на транскрипционен фактор, с елемент на хормонален отговор (HRE) или ген за първичен отговор, който от своя страна вместо това той може да регулира други така наречени гени на вторичен отговор.

Крайният резултат е насърчаването на транскрипцията и синтеза на месинджър РНК, които се превеждат в рибозомите на грубия ендоплазмен ретикулум, които в крайна сметка синтезират протеините, индуцирани от хормона.

Алдостерон като пример

Aldosterone молекула

Действието на алдостерон се упражнява главно на нивото на крайната част на дисталната тръба и в събирателните канали, където хормонът насърчава реабсорбцията на Na + и секрецията на К +.

В луминалната мембрана на основните тръбни клетки от този регион има епителни Na ​​+ канали и К + канали от типа „ROMK“ (бъбречна външна медуларна калиева канала).

Базолатералната мембрана има Na + / K + ATPase помпи, които непрекъснато изтеглят Na + от клетката в базолатералното интерстициално пространство и въвеждат K + в клетката. Тази активност поддържа вътреклетъчната концентрация на Na + много ниска и благоприятства създаването на концентрационен градиент за този йон между лумена на тръбата и клетката.

Този градиент позволява Na + да се придвижва към клетката през епителния канал и тъй като Na + преминава самостоятелно, за всеки йон, който се движи, остава некомпенсиран отрицателен заряд, който прави лумена на тръбата да стане отрицателен по отношение на интерстициума. Тоест, трансепителиалната разлика на потенциала се създава с отрицателната светлина.

Тази отрицателност на светлината благоприятства изхода на K +, който поради по-високата си концентрация в клетката и отрицателността на светлината се секретира към лумена на тръбата, който трябва да бъде екскретиран окончателно. Именно тази реабсорбция на Na + и секрецията на К + се регулира от действието на алдостерон.

Алдостеронът, присъстващ в кръвта и освободен от zona glomerularis в отговор на действието на ангиотензин II, или на хиперкалиемия, прониква в основните клетки и се свързва със своя интрацитоплазмен рецептор.

Този комплекс достига до ядрото и насърчава транскрипцията на гени, чиято експресия ще завърши до увеличаване на синтеза и активността на Na + / K + помпи, епителни Na ​​+ канали и ROMK K + канали, както и други протеини. Отговор, който ще има като глобален ефект задържането на Na + в организма и увеличаването на екскрецията на К + с урината.

Препратки

1. Ganong WF: Адренална медула и надбъбречна кора, 25-то изд. Ню Йорк, Образование McGraw-Hill, 2016.
2. Guyton AC, Hall JE: Адренокортикални хормони, в Учебник по медицинска физиология, 13-то издание, AC Guyton, JE Hall (eds). Филаделфия, Elsevier Inc., 2016.
3. Lang F, Verrey F: Hormone, в Physiologie des Menschen mit Pathophysiologie, 31-то издание, RF, RF Schmidt et al. (Eds). Хайделберг, Springer Medizin Verlag, 2010.
4. Voigt K: Endokrines System, In: Physiologie, 6th ed; R Klinke et al (eds). Щутгарт, Georg Thieme Verlag, 2010.
5. Widmaier EP, Raph H и Strang KT: Женска репродуктивна физиология, в човешката физиология на Vander: Механизмите на функционирането на тялото, 13-то издание; EP Widmaier et al. (Eds). Ню Йорк, McGraw-Hill, 2014.