p53 es una proteína promotora de la apoptosis que actúa como sensor del estrés celular en respuesta a señales hiperproliferativas, daños en el ADN, hipoxia, acortamiento de los telómeros y otros.
Su gen fue descrito inicialmente como un oncogén, relacionado con diferentes tipos de cáncer. Ahora se sabe que tiene capacidad de supresión de tumores, pero que también es esencial para la supervivencia celular, incluso de células cancerígenas.
Структура на протеина p53 (Източник: Банка данни за протеини. David Goodsell. Via Wikimedia Commons)
Той има способността да спира клетъчния цикъл, което позволява на клетката да се приспособява и да преживее патологично увреждане, или в случай на необратимо увреждане може да предизвика клетъчно самоубийство чрез апоптоза или „стареене“, което спира клетъчното делене.
P53 протеинът може да регулира различни клетъчни процеси по положителен или отрицателен начин, поддържайки хомеостазата при стандартни условия.
Катализиран като транскрипционен фактор, p53 действа чрез регулиране на транскрипцията на гена, който кодира циклин-зависимата киназа р21, отговорен за регулиране на влизането в клетъчния цикъл.
При нормални условия клетките имат ниско ниво на p53, тъй като това, преди да се активира, взаимодейства с протеина MDM2, който действа като убиквитин лигаза, маркирайки го за разграждане в протеазомите.
По принцип стресът, причинен от увреждането на ДНК, води до увеличаване на фосфорилирането на р53, което намалява свързването на MDM2 протеина. Това води до повишаване на концентрацията на p53, което му позволява да действа като транскрипционен фактор.
Р53 се свързва с ДНК, за да упражнява функцията си като транскрипционен фактор, инхибиращ или насърчава транскрипцията на гени. Всички ДНК сайтове, към които се свързва протеинът, са разположени в 5 'участъка на консенсусните последователности.
структура
Структурата на р53 протеина може да бъде разделена на 3 региона:
(1) Амино терминал, който има областта на активиране на транскрипцията; 4 от 6-те известни места за фосфорилиране за регулиране на протеина са разположени там.
(2) Централен регион, който съдържа блокове от силно запазени последователности, в които са разположени повечето от онкогенните мутации.
Този регион е необходим за специфичното свързване на р53 с ДНК последователности и се забелязва, че има и места за свързване на метални йони, които изглежда поддържат конформационната схема на протеина.
(3) Карбоксилен край, който съдържа последователностите за олигомеризация и ядрена локализация; в този край са разположени още два сайта на фосфорилиране. Този регион е описан от учените като най-сложния p53.
Карбоксилният край на p53 съдържа област, която регулира отрицателно специфичната способност за свързване на p53 към ДНК.
В рамките на p53 протеина има пет домена, които се съхраняват от земноводни до примати; единият е разположен в края на аминотерминала, а другият четири в централната област.
Характеристика
Две възможни функции са идентифицирани за р53 протеин; първата за насърчаване на клетъчната диференциация и втората като генетична контролна точка за спиране на клетъчния цикъл в отговор на увреждането, причинено на ДНК.
P53 протеинът индуцира в В лимфоцитите диференциацията от ранен към напреднал стадий, той участва в подреждането на основния комплекс за хистосъвместимост.
p53 се открива при високи нива в семенни тубули на тестисите, особено в онези клетки в пахитенов стадий на мейоза, при което клетъчната транскрипция спира.
В яйцеклетките и ранните ембриони на Xenopus Iaevis също има високи концентрации на протеин p53, което предполага, че той може да играе решаваща роля в ранното развитие на ембрионите.
Експериментите, проведени с генетично модифицирани мишки, за които генът на протеин p53 е бил изтрит, показват, че неговата експресия не е от съществено значение за ранните етапи на ембриогенезата, но има важна роля в развитието на мишки.
P53 се активира от увреждане на ДНК, причинено от силно облъчване с UV светлина, йонизиращо лъчение, от митомицин С, етопозид, чрез въвеждане на ДНК рестрикционни ензими в клетъчните ядра и дори от трансфекция на ДНК in situ.
Клетъчен цикъл
Ако увреждането на ДНК не бъде поправено преди репликационен синтез или митоза, може да настъпи разпространение на мутагенни лезии. p53 играе основна роля като детектор на щети в генома и пазител на фазата G1 в клетъчния цикъл.
P53 протеинът контролира развитието на клетъчния цикъл главно чрез активиране на 3 гена: AT, p53 и GADD45. Това са част от пътя на предаване на сигнала, който причинява спиране на клетъчния цикъл след увреждане на ДНК.
P53 протеинът също така стимулира транскрипцията на р21 гена, който се свързва и инхибира комплексите G1 / S-Cdk, E / CDK2, S-Cdk и циклин D, което води до хипофосфорилиране на pRb (протеин ретинобластома) и по този начин спирането на клетъчния цикъл.
P53 протеинът участва в индуцирането на p21Waf1 транскрипция, което води до спиране на клетъчния цикъл в G1. Той може също да допринесе за спиране на цикъла на G2 чрез индуциране на транскрипция на GADD45, p21, 14-3-3 и чрез потискане на транскрипцията на циклин В.
Биохимичните пътища, участващи в спирането на G2 фазата на клетъчния цикъл, се регулират от CdC2, който има четири транскрипционни мишени: p53, GADD45, p21 и 14-3-3.
Влизането в митоза също се регулира от р53, тъй като този протеин отрицателно регулира експресията на циклина В1 гена и Cdc2 гена. Съединението и на двете е необходимо за влизане в митоза, смята се, че това се случва, за да се гарантира, че клетките не избягат от първоначалното запушване.
Друг зависим от p53 механизъм е свързването между р21 и пролифериращия клетъчен ядрен антиген (PCNA), като това е основната допълваща субединица на репликативната ДНК полимераза, която е необходима за синтеза и възстановяването на ДНК.
заболявания
Протеинът p53 е класифициран като "пазител на генома", "звезда на смъртта", "добро ченге, лошо ченге", "акробат на туморогенезата", тъй като изпълнява важни функции както при патологии, така и при рак, Раковите клетки обикновено се нарушават и тяхното оцеляване и пролиферация зависят от промените в пътищата, контролирани от p53.
Най-честите промени, наблюдавани при човешки тумори, са в ДНК-свързващия домен на p53, което прекъсва способността му да действа като транскрипционен фактор.
Молекулярни и имунохистохимични анализи на пациенти с рак на гърдата показват отклоняващо се натрупване на протеин p53 в цитоплазмата на туморните клетки, далеч от нормалното му местоположение (ядро), което изглежда показва някакъв вид функционална / конформационна инактивация на тумора. протеин.
Ненормално натрупване на регулаторния MDM2 протеин p53 се наблюдава при повечето тумори, особено саркомите.
Вирусният протеин Е6, експресиран от HPV, се свързва специфично с протеина p53 и индуцира неговото разграждане.
За изследователите протеинът p53 остава парадигма, тъй като повечето точкови мутации водят до синтеза на стабилен, но "неактивен" протеин в ядрото на туморните клетки.
Синдром на Ли-Фраумени
Както бе споменато, протеинът p53 играе решаваща роля в развитието на множество класове на рак и семействата на пациенти със синдром на Li-Fraumeni са предразположени към много от тях.
Синдромът на Li-Fraumeni е описан за първи път през 1969 г. Това е наследствено генетично състояние, чийто основен механизъм е свързан с различни мутации на зародишна линия в гена p53, които в крайна сметка водят до различни видове рак при хората.
Първоначално се смяташе, че тези мутации са отговорни за костни тумори и саркоми на меките тъкани, както и за предменопаузален карцином на гърдата, мозъчни тумори, неокортикални карциноми и левкемии; всички при пациенти на различна възраст, от непълнолетни до възрастни.
Понастоящем многобройни изследвания показват, че тези мутации също са причина за меланоми, тумори на стомаха и белите дробове, карциноми на панкреаса, наред с други.
Препратки
- Aylon, Y., & Oren, M. (2016). Парадоксът на p53: Какво, как и защо? Перспективи на студеното пролетно пристанище в медицината, 1–15.
- Chen, J. (2016). Арестът на клетъчния цикъл и апоптотичната функция на p53 при иницииране и прогресия на тумора. Перспективи на студеното пристанище в медицината, 1–16.
- Hainaut, P., & Wiman, K. (2005). 25 години изследвания на p53 (1-во издание). Ню Йорк: Спрингер
- Kuerbitz, SJ, Plunkett, BS, Walsh, W. V, & Kastan, MB (1992). Wild тип p53 е определящ елемент за контролна точка на клетъчния цикъл след облъчване. Natl. Акад. Sci., 89 (август), 7491–7495.
- Levine, AJ, & Berger, SL (2017). Взаимодействието между епигенетичните промени и p53 протеина в стволовите клетки. Гени и развитие, 31, 1195–1201.
- Prives, C., & Hall, P. (1999). Пътят на p53. Journal of Pathology, 187, 112–126.
- Prives, C., & Manfredi, J. (1993). Протеинът супресорен тумор p53: преглед на срещата. Гени и развитие, 7, 529–534.
- Varley, JM (2003). Мутации на Germline TP53 и синдром на Li-Fraumeni. Човешка мутация, 320, 313-320.
- Wang, X., Simpson, ER, & Brown, KA (2015). p53: Защита срещу растежа на тумора отвъд ефекти върху клетъчния цикъл и апоптозата. Ракови изследвания, 75 (23), 5001–5007.