На нитрофурани са химични съединения с антимикробна синтетичен широк спектър. Те често се използват за контрол на бактериални инфекции при животни, които са отгледани за търговски интереси.
В момента съществува строг контрол върху тяхното използване, тъй като е доказано, че те са потенциално канцерогенни и мутагенни за ДНК в човешките клетки.
Графична диаграма на химическия скелет на нитрофурал, антибактериално съединение (Източник: Ваксинатор чрез Wikimedia Commons)
Използването му като превантивно и терапевтично лечение при животни, отглеждани за производство на храни и консумация на месо, дори е забранено. Европейският съюз контролира и проверява наличието на антибиотици на базата на нитрофуран в месо, риба, скариди, мляко и яйца.
Първите доклади за антибактериалното действие на нитрофураните и техните производни датират от 40-те години на миналия век.Той е през 1944 г., когато поради антимикробното си действие те започват да се използват интензивно в приготвянето на сапуни, тематики, дезодоранти, антисептици и т.н.
Въпреки че има голяма част от писмена литература за нитрофураните и техните производни, малко се знае за механизма на действие на тези съединения, въпреки че метаболитите на нитрофураните са доказани като по-токсични от самите оригинални съединения.,
Характеристики на нитрофураните
Тези съединения се характеризират с хетероцикличен пръстен, състоящ се от четири въглеродни атома и един кислород; заместителите са азометинова група (-CH = N-), която е прикрепена към въглерод 2 и нитро група (NO2), която е прикрепена към въглерод 5.
Дод и Стилманл през 1944 г., тествайки 42 производни на фуран, откриха, че нитрофуразонът (първият нитрофуран) съдържа азометиновата група (-CH = N-) като странична верига, това съединение се оказва високоефективно като антимикробно химично вещество, когато се прилага в достъпна.
Освен това, Дод и Стилманл твърдят, че нито едно от нитрофурановите съединения не е открито в природата. Днес това продължава да бъде така, всички нитрофурани се синтезират синтетично в лабораторията.
Първоначално нитрофураните са дефинирани като химиотерапевтични съединения, тъй като те контролират бактериалните инфекции и очевидно не са "навредили" на пациента, който ги е погълнал.
Между 1944 и 1960 г. са синтезирани и изследвани повече от 450 съединения, подобни на нитрофуразон, за да се определят техните антимикробни свойства, но в момента само шест се използват в търговската мрежа, а именно:
- Нитрофуразон
- Нифуроксим
- Гуанофурацинов хидрохлорид
- Нитрофурантоин
- Фуразолидон
- Паназона
Повечето от тези съединения са слабо разтворими във вода, а някои са разтворими само в киселинни разтвори чрез образуване на соли. Всички те обаче са лесно разтворими в полиетилен гликоли и в диметилформамид.
Механизми за действие
Начинът, по който нитрофураните действат вътре в организмите, не е добре разбран в момента, въпреки че се предполага, че техният механизъм на действие има връзка с разпадането на нитрофурановия пръстен.
Това се разгражда и отделя в рамките на медикаментите. Разклонените нитро групи пътуват през кръвообращението и се вграждат чрез ковалентни връзки в тъканите и клетъчните стени на бактерии, гъбички и други патогени.
Освен това, тъй като тези съединения бързо се метаболизират в организма след поглъщане, те образуват метаболити, които се свързват с тъканните протеини и създават нестабилност и слабост във вътрешната тъканна структура на пациента и патогена.
Графична диаграма на химическия скелет на nifuratel, противогъбично съединение (Източник: Ваксинатор Via Wkimedia Commons)
Съединенията и различните производни на нитрофураните показват променлива ефективност при всеки вид бактерии, протозои и гъби. Въпреки това, при ниски концентрации повечето нитрофурани действат като бактериостатични съединения.
Въпреки че са бактериостатични, когато съединенията се прилагат в малко по-високи концентрации, те стават бактерицидни. Някои дори са бактерицидни в минимални инхибиторни концентрации.
Нитрофураните имат способността да се прехвърлят по остатъчен начин към вторични видове, което беше доказано чрез следния експеримент:
Свинското месо се третира с въглерод 14 (С14), маркиран с нитрофурани. След това група плъхове са били хранени с такова месо и впоследствие е установено, че около 41% от общото количество нитрофурани, белязани и приложени на месото, са вътре в плъховете.
класификация
Обикновено нитрофураните се класифицират в два класа: клас А и клас Б.
Клас А включва по-прости нитрофурани, представени от това, което е известно като "формула I", където R групите са алкилови, ацилови, хидроксиалкилови или карбоксилни групи, заедно с естери и някои производни.
Някои съединения от клас А или "формула I" са: нитрофуралдехиди и техните диацетати, метилнитрофурил кетон, нитрозилван (5-нитро-2-метилфуран), нитрофурфурилов алкохол и неговите естери и други съединения със сходна структура.
В клас В са групирани производни на обикновени карбонили като семикарбазон, оксим и по-сложните аналози, които са подготвени до момента в лаборатории. Тези съединения се наричат "формула II".
И двата класа имат белязана антимикробна активност in vitro, но някои членове от клас В имат по-добра in vivo активност от което и да е от съединенията, принадлежащи към клас А.
Нитрофуран метаболити
Фармакологичната употреба на нитрофурани е забранена от Европейския съюз, тъй като въпреки че нитрофураните и техните производни бързо се асимилират от метаболизма на пациентите, те генерират серия от стабилни метаболити, които се свързват с тъканите и потенциално токсичен.
Тези метаболити се отделят лесно поради разтворимостта на нитрофураните при кисели pH.
По този начин, киселинната хидролиза, която се случва в стомаха на животни и пациенти, лекувани с нитрофурани, произвежда много реактивни метаболити, способни ковалентно да се свързват с тъканните макромолекули, като протеини, липиди, между другото.
При всички животни, произвеждащи храна, тези метаболити имат много дълъг полуживот. Когато се консумират като храна, тези метаболити могат да бъдат освободени или, ако това не се случи, техните странични вериги.
Понастоящем се извършват строги тестове върху храни от животински произход с високоефективна течна хроматография (име, получено от английската високоефективна течна хроматография), за да се открият поне 5 от метаболитите на нитрофураните и техните производни, това са:
- 3-амино-2-оксазолидинон
- 3-амино-5-метилморфолино-2-оксазолидинон
- 1-аминохидантоин
- Семикарбазид
- хидразид на 3,5-динитросалицилова киселина
Всички тези съединения, освободени като метаболити на нитрофуран химически реагенти, са потенциално канцерогенни и мутагенни за ДНК. Освен това, тези съединения могат да отделят свои метаболити по време на киселинна хидролиза.
Това означава, че всяко съединение е потенциално токсичен метаболит за индивида след киселинна хидролиза в стомаха.
Препратки
- Cooper, KM, & Kennedy, DG (2005). Нитрофуранови антибиотични метаболити, открити в концентрации на милион части в ретината на прасета - нова матрица за засилено наблюдение на злоупотребата с нитрофуран. Аналитик, 130 (4), 466-468.
- Експертен панел на замърсителите в хранителната верига (CONTAM). (2015). Научно становище относно нитрофураните и техните метаболити в храната. EFSA Journal, 13 (6), 4140.
- Hahn, FE (Ed.). (2012 г.). Механизъм на действие на антибактериални средства. Springer Science & Business Media.
- Herrlich, P., & Schweiger, M. (1976). Нитрофурани, група от синтетични антибиотици, с нов начин на действие: дискриминация на специфични класове на РНК на пратеника. Трудове на Националната академия на науките, 73 (10), 3386-3390.
- McCalla, DR (1979). Нитрофурани. В механизма на действие на антибактериалните агенти (стр. 176-213). Спрингер, Берлин, Хайделберг.
- Miura, K., & Reckendorf, HK (1967). 6 Нитрофураните. Напредък в медицинската химия (том 5, стр. 320-381). Elsevier.
- Olive, PL, & McCalla, DR (1975). Увреждане на клетъчната ДНК от бозайници от нитрофурани. Ракови изследвания, 35 (3), 781-784.
- Paul, HE, Ells, VR, Kopko, F., & Bender, RC (1959). Метаболитно разграждане на нитрофураните. Списание за лекарствена химия, 2 (5), 563-584.
- Vass, M., Hruska, K., & Franek, M. (2008). Нитрофуран антибиотици: преглед на приложението, забрана и остатъчен анализ. Ветеринарна медицина, 53 (9), 469-500.