В синтеза на мастни киселини е процес, при който основните елементи от най-важните липиди в клетките (мастни киселини) се произвеждат, който участва в много важни клетъчни функции.
Мастните киселини са алифатни молекули, тоест по същество са съставени от въглеродни и водородни атоми, свързани помежду си по повече или по-малко линеен начин. Те имат метилова група в единия край и кисела карбоксилна група в другия, за което се наричат "мастни киселини".
Обобщение на синтеза на мастни киселини (Източник: Mephisto spa / CC BY-SA (https://creativecommons.org/licenses/by-sa/3.0) през Wikimedia Commons)
Липидите са молекули, използвани от различни клетъчни биосинтетични системи за образуване на други по-сложни молекули като:
- мембранни фосфолипиди
- триглицериди за съхранение на енергия и
- котвите на някои специални молекули, открити на повърхността на много видове клетки (еукариотични и прокариотни)
Тези съединения могат да съществуват като линейни молекули (с всички въглеродни атоми, наситени с водородни молекули), но могат да се наблюдават и такива с права верига и някои насищания, тоест с двойни връзки между техните въглеродни атоми.
Наситените мастни киселини могат да се намерят и с разклонени вериги, чиято структура е малко по-сложна.
Молекулните характеристики на мастните киселини са от решаващо значение за тяхната функция, тъй като много от физикохимичните свойства на образуваните от тях молекули зависят от тях, особено от точката на топене, степента им на опаковане и способността им да образуват двуслойни.
По този начин синтезът на мастни киселини е силно регулирана материя, тъй като представлява поредица от последователни събития, критични за клетката от много гледни точки.
Къде се осъществява синтеза на мастни киселини?
При повечето живи организми синтезът на мастни киселини протича в цитозолното отделение, докато разграждането им става главно между цитозола и митохондриите.
Процесът зависи от енергията, съдържаща се в ATP връзките, редуциращата мощност на NADPH (обикновено получена от пътя на пентозния фосфат), биотин кофактор, бикарбонатни йони (HCO3-) и манганови йони.
При животни от бозайници основните органи за синтеза на мастни киселини са черният дроб, бъбреците, мозъкът, белите дробове, млечните жлези и мастната тъкан.
Непосредственият субстрат за de novo синтеза на мастни киселини е ацетил-КоА, а крайният продукт е молекула на палмитат.
Ацетил-КоА произлиза директно от преработката на гликолитични междинни продукти, поради което диета с високо съдържание на въглехидрати насърчава синтеза на липиди (липогенеза) ерго, също и на мастни киселини.
Ензими, участващи
Ацетил-КоА е блокът за синтез на два въглерода, който се използва за образуването на мастни киселини, тъй като няколко от тези молекули се присъединяват последователно към молекула малонил-КоА, образувана от карбоксилирането на ацетил-КоА.
Първият ензим в маршрута и един от най-важните от гледна точка на неговото регулиране е този, който отговаря за карбоксилирането на ацетил-КоА, известен като ацетил-КоА карбоксилаза (ACC), който е комплекс Ензимно съединение, съставено от 4 протеина и използващо биотин като кофактор.
Въпреки това, въпреки структурните разлики между различните видове, ензимът на синтазата на мастна киселина е отговорен за основните биосинтетични реакции.
Този ензим в действителност е ензимен комплекс, съставен от мономери, които имат 7-те различни ензимни активности, необходими за удължаването на мастната киселина при "раждане".
7-те активности на този ензим могат да бъдат изброени, както следва:
- ACP: протеин носител на ацилна група
- Ацетил-CoA-ACP трансацетилаза (AT)
- β-кетоацил-ACP синтаза (KS)
- Малонил-CoA-ACP трансфераза (MT)
- β-кетоацил-АСР редуктаза (KR)
- β-хидроксиацил-АСР-дехидратаза (HD)
- Enoyl-ACP редуктаза (ER)
В някои организми като бактерии, например, комплексът на синтазата на мастни киселини е изграден от независими протеини, които се свързват помежду си, но са кодирани от различни гени (система синтезаза на мастни киселини тип II).
Ензим на синтаза на мастни киселини от дрожди (Източник: Xiong, Y., Lomakin, IB, Steitz, TA / Public domain, via Wikimedia Commons)
Въпреки това, в много еукариоти и някои бактерии мултиензимът съдържа няколко каталитични активности, които са разделени в различни функционални домени, в един или повече полипептиди, но които могат да бъдат кодирани от един и същ ген (тип I синтазна система на мастна киселина).
Етапи и реакции
Повечето от проучванията, проведени по отношение на синтеза на мастни киселини, включват откритията, направени в бактериалния модел, но механизмите за синтез на еукариотни организми също са изучени в известна дълбочина.
Важно е да се спомене, че системата на синтазата на мастни киселини тип II се характеризира с това, че всички мастни ацилни междинни съединения са ковалентно свързани с малък кисел протеин, известен като протеин на ацилов транспортер (ACP), който ги транспортира от един ензим до следващия.
Напротив, при еукариотите активността на АСР е част от една и съща молекула, като се разбира, че един и същ ензим има специално място за свързване на междинни продукти и тяхното транспортиране през различните каталитични домейни.
Съединението между протеина или ACP частта и мастните ацилни групи се осъществява чрез тиоестерни връзки между тези молекули и протетичната група 4'-фосфопантетеин (пантотенова киселина) на АСР, който е слят с карбоксилната група на мастния ацил.
- Първоначално ензимът ацетил-CoA карбоксилаза (ACC) е отговорен за катализирането на първия етап на "ангажираността" в синтеза на мастни киселини, който, както споменахме, включва карбоксилирането на ацетил-CoA молекула, за да се образува междинното съединение на 3 въглеродни атоми, известни като малонил-CoA.
Комплексът от синтази на мастни киселини получава ацетил и малонил групи, които трябва правилно да "попълнят" местата на "тиол" от него.
Това се случва първоначално от прехвърлянето на ацетил-CoA към SH групата на цистеина в ензима β-кетоацил-АСР-синтаза, реакция, катализирана от ацетил-CoA-ACP трансацетилаза.
Малониловата група се прехвърля от малонил-CoA към SH групата на ACP протеина, събитие, медиирано от ензима malonil-CoA-ACP трансфераза, образувайки malonil-ACP.
- Етапът на иницииране на удължаването на мастната киселина при раждането се състои в кондензацията на малонил-АСР с молекула на ацетил-КоА, реакция, насочена от ензим с активност на β-кетоацил-ACP синтаза. При тази реакция тогава се образува ацетоацетил-АСР и се отделя молекула на CO2.
- Реакциите на удължаване протичат в цикли, при които се добавят 2 въглеродни атома наведнъж, в които всеки цикъл се състои от кондензация, редукция, дехидратация и второ редуциране:
- Кондензация: ацетилови и малонилови групи се кондензират, образувайки ацетоацетил-АСР
- Намаляване на карбонилната група: карбонилната група на въглерод 3 от ацетоацетил-АСР се редуцира, образувайки D-β-хидроксибутиририл-АСР, реакция, катализирана от β-кетоацил-АСР-редуктаза, която използва NADPH като донор на електрон.
- Дехидратация: водородите между въглерод 2 и 3 от предишната молекула се отстраняват, образувайки двойна връзка, която завършва с производството на транс-2-бутеноил-АСР. Реакцията се катализира от β-хидроксиацил-АСР-дехидратаза.
- Двойно намаляване на връзката: двойната връзка транс-дел2-бутеноил-ACP се редуцира до образуване на бутирил-ACP чрез действието на еноил-ACP редуктаза, която също използва NADPH като редуциращ агент.
За да продължи удължаването, нова молекула малонил трябва да се свърже отново с АСР-частта на комплекса на синтазата на мастните киселини и започва с кондензацията му с бутириловата група, образувана в първия цикъл на синтез.
Структура на палмитат (Източник: Edgar181 / Public domain, via Wikimedia Commons)
При всеки етап на удължаване се използва нова молекула малонил-CoA за разрастване на веригата до 2 въглеродни атома и тези реакции се повтарят, докато се достигне правилната дължина (16 въглеродни атома), след което ензимът от тиоестераза се освобождава пълната мастна киселина чрез хидратация.
Палмитатът може да бъде допълнително обработен от различни видове ензими, които променят неговите химични характеристики, тоест могат да въвеждат ненасищания, да удължават дължината му и т.н.
регулиране
Подобно на много пътища за биосинтез или разграждане, синтезът на мастни киселини се регулира от различни фактори:
- Зависи от наличието на бикарбонатни йони (HCO3-), витамин В (биотин) и ацетил-КоА (по време на началния етап на пътя, който включва карбоксилирането на ацетил-CoA молекула с помощта на карбоксилиран междинен продукт биотин за образуване на малонил-CoA).
- Това е път, който възниква в отговор на характеристиките на клетъчната енергия, тъй като когато има достатъчно количество „метаболитно гориво“, излишъкът се превръща в мастни киселини, които се съхраняват за последващо окисляване във време на енергиен дефицит.
По отношение на регулирането на ензима ацетил-КоА карбоксилаза, който представлява ограничаващия етап на целия път, той се инхибира от палмитоил-КоА, основния продукт на синтеза.
Алостеричният му активатор от друга страна е цитрат, който насочва метаболизма от окисляване към синтез за съхранение.
Когато концентрациите на митохондриалния ацетил-КоА и ATP се увеличават, цитратът се транспортира в цитозола, където той е едновременно прекурсор за цитозолен ацетил-КоА синтез и алостеричен сигнал за активиране на ацетил-КоА карбоксилаза.
Този ензим може да се регулира и чрез фосфорилиране, събитие, предизвикано от хормоналното действие на глюкагон и епинефрин.
Препратки
- McGenity, T., Van Der Meer, JR, & de Lorenzo, V. (2010). Наръчник за въглеводородна и липидна микробиология (стр. 4716). KN Timmis (Ed.). Берлин: Спрингер
- Мъри, RK, Granner, DK, Mayes, PA и Rodwell, VW (2014). Илюстрираната биохимия на Харпър. McGraw-Hill.
- Nelson, DL, & Cox, MM (2009). Принципите на Ленингер в биохимията (стр. 71-85). Ню Йорк: WH Freeman.
- Numa, S. (1984). Метаболизъм на мастните киселини и неговото регулиране. Elsevier.
- Rawn, JD (1989). Биохимия-Международно издание. Северна Каролина: Нийл Патерсън, 5.