СУКЦИНАТНА ДЕХИДРОГЕНАЗА: СТРУКТУРА, ФУНКЦИЯ, РЕГУЛАЦИЯ, ЗАБОЛЯВАНИЯ - БИОЛОГИЯ

S уцинато дехидрогеназа (SDH), известна още като комплекс II на електронната транспортна верига, е митохондриален протеинов комплекс с ензимна активност, който работи както на цикъла на Кребс, така и на електронно-транспортната верига (клетъчно дишане).

Това е ензим, който присъства във всички аеробни клетки. При еукариотите той е комплекс, тясно свързан с вътрешната митохондриална мембрана, докато при прокариотите се намира в плазмената мембрана.

Обща схема на митохондриалния сукцинат дехидрогеназен комплекс (Източник: Аз самият, базиран на векторизация на Fvasconcellos. / Обществено достояние, чрез Wikimedia Commons)

Комплексът сукцинат дехидрогеназа, открит около 1910 г. и за първи път пречистен през 1954 г. от Сингър и Кърни, е подробно проучен поради няколко причини:

- действа както в цикъла на Кребс (цикъл на лимонена киселина или цикъл на трикарбоксилна киселина), така и в електронно-транспортната верига (катализира окисляването на сукцинат до фумарат)

- неговата активност се регулира от различни активатори и инхибитори и

- е комплекс, свързан с: желязо, което не е свързано с група хеми, лабилна сяра и флавин аденинови динуклеотиди (FAD)

Той е кодиран от ядрения геном и е доказано, че мутациите в четирите гена, кодиращи всяка от неговите субединици (A, B, C и D), водят до различни клинични картини, тоест те могат да бъдат доста отрицателни от гледна точка на физическата цялост на хората.

структура

Ензимният комплекс на сукцинат дехидрогеназа е съставен от четири субединици (хетеротетрамер), кодирани от ядрения геном, което го прави единственият окислителен фосфорилиращ комплекс в електронно-транспортната верига, който няма субединици, кодирани от генома на митохондриите.

Освен това този комплекс е единственият, който не изпомпва протони през вътрешната митохондриална мембрана по време на каталитичното си действие.

Според проучвания, проведени въз основа на ензимния комплекс от свински сърдечни клетки, сукцинат-дехидрогеназният комплекс се състои от:

- хидрофилна " глава ", която се простира от вътрешната митохондриална мембрана в митохондриалната матрица и

- хидрофобна „ опашка “, която е вградена във вътрешната митохондриална мембрана и има малък сегмент, който се влива в разтворимото мембранно пространство на митохондриона

Структура на комплекса на сукцинат дехидрогеназа (Източник: Zephyris в английския език Wikipedia / CC BY-SA (http://creativecommons.org/licenses/by-sa/3.0/) чрез Wikimedia Commons)

Структура на хидрофилната част

Хидрофилната глава е съставена от SdhA (70 kDa) и SdhB (27 kDa) субединици (Sdh1 и Sdh2 в дрожди) и това включва каталитичния център на комплекса.

Субодиниците на SdhA и SdhB съдържат редокс кофактори, които участват в прехвърлянето на електрони към убихинон (коензим Q10, молекула, която транспортира електрони между респираторните комплекси I, II и III).

Субединицата на SdhA има кофактор FAD (коензим, който участва в реакции на редукция на окисляване), ковалентно прикрепен към структурата си, точно на мястото на свързване на сукцинат (основния субстрат на ензима).

Субодиницата на SdhB има 3 центъра на желязо-сяра (Fe-S), които медиират прехвърлянето на електрони към убихинон. Един от центровете, 2Fe-2S, е близо до FAD сайта на SdhA субединица, а останалите (4Fe-4S и 3Fe-4S) са съседни на първия.

По-специално, структурните проучвания показват, че SdhB субединицата формира интерфейса между хидрофилния каталитичен домен и мембранния "котва" (хидрофобен) домейн на комплекса.

Структура на хидрофобната част

Мембранният домен на комплекса, както е посочено, се състои от SdhC (15 kDa) и SdhD (12-13 kDa) субединици (Sdh3 и Sdh4 в дрожди), които са интегрални мембранни протеини, всеки образуван от 3 трансмембранни спирали., Този домейн съдържа хем b част, прикрепена към интерфейса между SdhC и SdhD субединици, където всеки осигурява един от двата хистидинови лиганда, които ги държат заедно.

В този ензим са открити две места за свързване на убихинон: едното с висок афинитет, а другото с нисък афинитет.

Сайтът с висок афинитет, известен като Qp (p за проксимален) е изправен пред митохондриалната матрица и е съставен от специфични аминокиселинни остатъци, разположени в SdhB, SdhC и SdhD субединици.

Мястото с нисък афинитет, наричано още Qd (d за дистално), е в частта от вътрешната митохондриална мембрана, където е вмъкнат комплексът, по-близо до интермембранното пространство, тоест по-далеч от матрицата на органела.

Като цяло, общият комплекс има молекулно тегло близо до 200 kDa и е определено да има съотношение 4,2-5,0 наномола флавин за всеки милиграм протеин и 2-4 g желязо за всеки мол флавин.

функция

Ензимната комплексна сукцинат дехидрогеназа изпълнява важна функция в митохондриите, тъй като не само участва в цикъла на Кребс (където участва в разграждането на ацетил-КоА), но е и част от дихателната верига, важна за производството на енергия под формата на ATP.

С други думи, той е ключов ензим за междинен метаболизъм и аеробно производство на АТФ.

- Той е отговорен за окисляването на сукцинат до фумарат в цикъла на лимонената киселина

- захранва комплекс III на електронната транспортна верига с електрони, получени от окисляването на сукцинат, което спомага за намаляване на кислорода и образуването на вода

- Електронният транспорт генерира електрохимичен градиент през вътрешната митохондриална мембрана, което благоприятства синтеза на АТФ

Алтернативно, електроните могат да бъдат използвани за редуциране на молекули от пул на убихинон, произвеждайки редуциращи еквиваленти, необходими за намаляване на супероксидните аниони, които произхождат от същата дихателна верига или които идват от екзогенни източници.

Succinate Dehydrogenase Complex (Източник: Johnhfst / Public domain, via Wikimedia Commons)

Как работи?

Субединицата на комплекса (тази, която е ковалентно свързана с коензимния FAD) се свързва с субстратите, фумарат и сукцинат, както и с техните физиологични регулатори, оксалоацетат (конкурентен инхибитор) и АТФ.

АТФ измества връзката между оксалоацетат и комплекса SDH и след това електроните, които са "преминали" от сукцинат към субединица SdhA, се прехвърлят към групите на атома на желязо и сяра, присъстващи в субединицата на SdhB. коензим FAD.

От В субединицата тези електрони достигат до местата на хема b на SdhC и SdhD субединици, откъдето се "доставят" на хинонови коензими чрез техните места за свързване на хинон.

Потокът на електрон от сукцинат през тези транспортери и до крайния акцептор, който е кислород, е свързан със синтеза на 1,5 ATP молекули за всяка двойка електрон чрез фосфорилиране, свързано с дихателната верига.

Ензимни дефекти

Съобщава се, че мутациите в гена, кодиращ А субединицата на сукцинат дехидрогеназния комплекс, причиняват енцефалопатии по време на ранна детска възраст, докато мутациите в гените, кодиращи В, С и D субединици, са свързани с образуването на тумор.

регулиране

Активността на сукцинат дехидрогеназния комплекс може да бъде регулирана чрез посттранслационни модификации като фосфорилиране и ацетилиране, въпреки че инхибирането на активния сайт също може да се случи.

Ацетилирането на някои лизинови остатъци може да намали активността на този ензим и този процес се осъществява от ензим деацетилаза, известен като SIRT3; фосфорилирането има същия ефект върху ензима.

В допълнение към тези модификации комплексът SDH се регулира и от междинните съединения на цикъла на Кребс, по-специално оксалоацетат и сукцинат. Оксалоацетатът е мощен инхибитор, докато сукцинатът благоприятства дисоциацията на оксалоацетат, функциониращ като активатор.

Дефицит на сухинатна дехидрогеназа

Дефицитът на захарна дехидрогеназа е аномалия или нарушение на дихателната верига на митохондриите. Този дефицит се причинява от мутации в гените SDHA (или SDHAF1), SDHB, SDHC и SDHD.

Различни изследвания показват хомозиготни и хетерозиготни мутации в тези гени, особено SDHA. Мутациите в тези гени предизвикват аминокиселинни замествания в протеина (във която и да е от SDHA субединици, В, С или D) или кодират по друг начин ненормално къси протеини.

Следователно, аминокиселинните замествания и необичайно късото протеиново кодиране водят до нарушения или изменения на ензима SDH, което води до неуспех в оптималната способност на митохондриите да произвеждат енергия. Това е, което учените наричат разстройство на дихателната верига на митохондриите.

Това разстройство може да се изрази фенотипично при хората по много начини. Най-известните са: дефицит или липса на езиково развитие, спастична квадриплегия, неволни мускулни контракции (дистония), мускулна слабост и кардиомиопатии, сред другите свързани проблеми.

Някои пациенти със дефицит на сукцинатна дехидрогеназа могат да развият болест на Лий или синдром на Kearns-saire.

Как се открива дефицит на дехидроген сукцинат?

Определени изследвания предполагат използването на качествени хистохимични тестове и анализи, както и количествени, ензимни биохимични анализи на дихателната верига. Други, от своя страна, предполагат пълното амплифициране с помощта на полимеразна верижна реакция (PCR) на екзоните на изследваните субединици и след това, съответното секвениране.

Цикъл на трикарбоксилна киселина (цикъл на Кребс). Взето и редактирано от: Narayanese, WikiUserPedia, YassineMrabet, TotoBaggins (преведено на испански от Алехандро Порто).

Свързани заболявания

Има голям брой фенотипни изрази, произведени от нарушения на митохондриалната респираторна верига, поради дефицита на сукцинат дехидрогеназа. Когато става въпрос за синдроми или заболявания обаче, се обсъжда следното.

Синдром на Лей

Това е прогресиращо неврологично заболяване, свързано с мутации в ядрения геном (в случая на сукцинат дехидрогеназа), които засягат комплекса пируват-дехидрогеназа до пътя на окислителното фосфорилиране.

Симптомите се появяват преди първата година на индивида, но в нетипични случаи, първите симптоми са наблюдавани през юношеството.

Сред най-често наблюдаваните симптоми са: хипотония със загуба на цефален контрол, неволни движения, повтарящо се повръщане, респираторни проблеми, невъзможност за преместване на очната ябълка, пирамидални и екстрапирамидни признаци и други. Припадъците не са много чести.

Възможно е заболяването да бъде открито при пренатални диагнози. Не е известно излекуване или специфично лечение, но някои специалисти предлагат лечение с определени витамини или кофактори.

Стомашно-чревен стромален тумор (GIST)

Обикновено наричан GIST, това е вид тумор на стомашно-чревния тракт, който обикновено се развива в области като стомаха или тънките черва. Смята се, че причината за тях се дължи на определена група високоспециализирани клетки, наречени ICC клетки или интерстициални клетки на Cajal.

Други съображения за причината за GIST са мутации в определени видове гени, които според някои автори причиняват 90% от туморите. Участващите гени са: KIT, PDGFRA, гени на сукцинат дехидрогеназа (SDH) - дефицитни.

Сукцинатна дехидрогеназа (SDH) - дефицит, възниква главно при млади жени, произвежда тумори в стомаха и сравнително често метастазира в лимфните възли. Малък процент се среща при деца и в повечето случаи се дължи на липсата на изразяване на субединицата SDHB.

Синдром на Kearns-Sayre

Определено е, че някои пациенти с дефицит на сукцинат дехидрогеназа могат да проявят синдром на Kearns-Sayre. Това заболяване е свързано с митохондриални разстройства и се характеризира с липсата на движение на очните ябълки.

Други характеристики на това заболяване са ретинит пигментоза, глухота, кардиомиопатия и нарушения на централната нервна система. Тези симптоми обикновено се наблюдават преди пациентът да навърши 20 години. Не е известна пренаталната диагноза за това състояние.

Не е известен и лек за това заболяване. Лечението е палиативно, тоест работи само за намаляване на последиците от болестта, а не за излекуването му. От друга страна, въпреки че това зависи от броя на засегнатите органи и получената медицинска помощ, продължителността на живота е сравнително нормална.

Препратки

Ackrell, BA, Kearney, EB, & Singer, TP (1978). Сукцинат дехидрогеназа на бозайници. В Методи в ензимологията (том 53, стр. 466-483). Академична преса.
Brière, JJ, Favier, J., Ghouzzi, VE, Djouadi, F., Benit, P., Gimenez, AP, & Rustin, P. (2005). Дефицит на захарна дехидрогеназа при човека. Науки за клетъчния и молекулярния живот CMLS, 62 (19-20), 2317-2324.
Cecchini, G., Schröder, I., Gunsalus, RP, & Maklashina, E. (2002). Сукцинатна дехидрогеназа и фумарат редуктаза от Escherichia coli. Biochimica et Biophysica Acta (BBA) -Bioenergetics, 1553 (1-2), 140-157.
Hatefi, Y., & Davis, KA (1971). Сукцинатна дехидрогеназа. I. Пречистване, молекулни свойства и субструктура. Биохимия, 10 (13), 2509-2516.
Hederstedt, LARS и Rutberg, LARS (1981). Сукцинатна дехидрогеназа - сравнителен преглед. Микробиологични прегледи, 45 (4), 542.
Nelson, DL, Lehninger, AL, Cox, MM (2008). Принципите на Ленингер в биохимията. Macmillan.
Rutter, J., Winge, DR, & Schiffman, JD (2010). Сукцинатна дехидрогеназа - сглобяване, регулиране и роля при болестта на човека. Митохондрион, 10 (4), 393-401.

СУКЦИНАТНА ДЕХИДРОГЕНАЗА: СТРУКТУРА, ФУНКЦИЯ, РЕГУЛАЦИЯ, ЗАБОЛЯВАНИЯ - БИОЛОГИЯ - 2025