Титинът е терминът, използван за описване на двойка гигантски полипептидни вериги, които съставляват третия най-разпространен протеин в саркомерите на широк спектър от скелетни и сърдечни мускули.
Титинът е един от най-големите известни протеини по отношение на броя на аминокиселинните остатъци и следователно по отношение на молекулното тегло. Този протеин е известен още като съединител и присъства както при гръбначни, така и при безгръбначни.
Структура на Титина (Източник: Jawahar Swaminathan и MSD служители на Европейския институт по биоинформатика чрез Wikimedia Commons)
Той е описан с това име (connectin) за първи път през 1977 г., а през 1979 г. е определен като двойната лента в горната част на електрофорезен гел в полиакриламидни гелове при денатуриращи условия (с натриев додецил сулфат). През 1989 г. местоположението му е установено чрез имуноелектронна микроскопия.
Заедно с друг голям протеин, небулин, титинът е един от основните компоненти на еластичната мрежа на цитоскелета на мускулните клетки, който съжителства с плътните нишки (миозин) и тънките нишки (актин) в саркомерите; дотолкова, че е известна като третата нишковидна система от мускулни влакна.
Дебелите и тънки нишки са отговорни за генерирането на активната сила, докато титановите нишки определят вискоеластичността на саркомерите.
Саркомерът е повтарящата се единица от миофибрили (мускулни влакна). Дължина е приблизително 2 µm и е ограничена от „плаки“ или линии, наречени Z линии, които сегментират всяка миофибрила на набраздени фрагменти с определен размер.
Титановите молекули се събират в изключително дълги, гъвкави, тънки и разтегливи нишковидни нишки. Титинът е отговорен за еластичността на скелетния мускул и се смята, че функционира като молекулярно скеле, което определя правилното сглобяване на саркомерите в миофибрилите.
структура
При гръбначните животни титинът има около 27 000 аминокиселинни остатъци и молекулно тегло около 3 MDa (3000 kDa). Той е съставен от две полипептидни вериги, известни като Т1 и Т2, които имат сходни химични състави и подобни антигенни свойства.
В мускула на безгръбначните животни има „мини-титини“ между 0,7 и 1,2MDa молекулно тегло. Тази група протеини включва протеина "twitchin" от Caenorhabditis elegans и протеина "projektin", открит в рода Drosophila.
Гръбначният титин е модулен протеин, съставен главно от имуноглобулин и фибронектин III-подобни (FNIII-подобни) домени, подредени в тандем. Той има еластичен регион, богат на остатъци от пролин, глутаминова киселина, валин и лизин, известни като PEVK домейн, и друг домен на серин киназа в края на карбоксилния му край.
Всеки от домените е дълъг приблизително 100 аминокиселини и са известни като титин клас I (фибронектин-подобен домен III) и клас II титин (имуноглобулиноподобният домен). И двата домена се сгъват в "сандвич" структури с дължина 4 nm, съставени от антипаралелни β-листове.
Сърдечната съединителна молекула съдържа 132 имуноглобулинови мотиви за повтаряне на домен и 112 фибронектин-подобни домена III повторения.
Кодиращият ген за тези протеини (TTN) е "шампион" на интроните, тъй като има почти 180 от тях вътре.
Транскриптите на субединиците се обработват различно, особено кодиращите региони на имуноглобулиновите (Ig) и PEVK-подобни домейни, които пораждат изоформи с различни разтеглими свойства.
Характеристика
Функцията на титин в саркомерите зависи от връзката му с различни структури: С-крайният му край е закотвен към M линия, докато N-крайният край на всеки титин е закотвен към Z линия.
Протеините небулин и титин действат като "молекулни владетели", които регулират съответно дължината на дебелите и тънки нишки. Титинът, както бе споменато, се простира от Z диска до отвъд М линия, в центъра на саркомера и регулира дължината му, предотвратявайки пренатягането на мускулното влакно.
Доказано е, че сгъването и разгъването на титин подпомага процеса на свиване на мускулите, тоест генерира механичната работа, с която се постига скъсяване или удължаване на саркомерите; докато дебелите и тънки влакна са молекулярните двигатели на движение.
Титин участва в поддържането на дебелите нишки в центъра на саркомера и неговите влакна са отговорни за генерирането на пасивно напрежение по време на разтягане на саркомерите.
Други функции
В допълнение към участието си в генерирането на вискоеластична сила, титинът има и други функции, сред които са:
-Участие в механо-химични сигнални събития чрез връзката му с други саркомерни и не саркомерни протеини
-Зависимост от активирането на контрактилния апарат
-Сглобяване на саркомери
- Разпределение в структурата и функцията на цитоскелета при гръбначни животни, наред с други.
Определени проучвания показват, че в човешките клетки и ембрионите Drosophila, титинът има друга функция като хромозомен протеин. Еластичните свойства на пречистения протеин съвпадат напълно с еластичните свойства на хромозомите както от живи клетки, така и от хромозоми, събрани in vitro.
Участието на този протеин в уплътняването на хромозомите е доказано благодарение на насочени към сайта мутагенезни експерименти на гена, който го кодира, което води до мускулни и хромозомни дефекти.
Lange и др. През 2005 г. демонстрират, че домейнът титин киназа има връзка със сложната експресионна система на мускулни гени, факт, демонстриран от мутацията на този домен, която причинява наследствени мускулни заболявания.
Свързани патологии
Някои сърдечни заболявания са свързани с промени в еластичността на титина. Такива промени силно влияят на разтегливостта и пасивната диастолна скованост на миокарда и, вероятно, на механосенситивността.
TTN генът е идентифициран като един от основните гени, участващи в човешки заболявания, така че свойствата и функциите на сърдечния протеин бяха подробно проучени през последните години.
Разширената кардиомиопатия и хипертрофичната кардиомиопатия също са продукт на мутацията на няколко гена, включително TTN гена.
Препратки
- Despopoulos, A., & Silbernagl, S. (2003). Цветен атлас на физиологията (5-то изд.). Ню Йорк: Thieme.
- Herman, D., Lam, L., Taylor, M., Wang, L., Teekakirikul, P., Christodoulou, D.,… Seidman, CE (2012). Скъсяване на Титин, причиняващо дилатирана кардиомиопатия. The New England Journal of Medicine, 366 (7), 619–628.
- Keller, T. (1995). Структура и функция на титин и небулин. Настоящо мнение по биология, 7, 32–38.
- Lange, S., Lange, S., Xiang, F., Yakovenko, A., Vihola, A., Hackman, P.,… Gautel, M. (2005). Домейнът на киназа на Titin контролира експресията на мускулния ген и оборота на протеина. Наука, 1599-1603.
- Linke, WA, & Hamdani, N. (2014). Гигантски бизнес: Свойства и функция на Титин чрез дебели и тънки. Циркулационни изследвания, 114, 1052-1068.
- Machado, C., и Andrew, DJ (2000). D-TITIN: гигантски протеин с двойни роли в хромозоми и мускули. The Journal of Cell Biology, 151 (3), 639–651.
- Маруяма, К. (1997). Гигантски еластичен протеин на мускулите. Списание FASEB, 11, 341–345.
- Nelson, DL, & Cox, MM (2009). Принципи на биохимията на Ленингер. Омега издания (5-то издание).
- Rivas-Pardo, J., Eckels, E., Popa, I., Kosuri, P., Linke, W., & Fernández, J. (2016). Работа, извършена от сгъване на протеин Titin, подпомага свиването на мускулите. Cell Reports, 14, 1339-1347.
- Trinick, J. (1994). Титин и небулин: влакна на протеини в мускулите? Тенденции в биохимичните науки, 19, 405–410.
- Цхоребова, Л. и Триник, Дж. (2003). Титин: Имоти и семейни отношения. Nature Reviews, 4, 679-6889.
- Wang, K., Ramirez-Mitchell, R., & Palter, D. (1984). Титинът е изключително дълъг, гъвкав и тънък миофибриларен протеин. Proc. Natl. Акад. Sci., 81, 3685-3689.