АМИНОГЛИКОЗИДИ: КЛАСИФИКАЦИЯ, ЕФЕКТИ, ПОКАЗАНИЯ, ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ - ЛЕКАРСТВО - 2025

На аминогликозиди са група антибиотици имат същите химически и фармакологични характеристики. Те имат бактерициден ефект срещу аеробни Gram отрицателни бактерии (бактерии, които оцветяват бледо розово, а не тъмно синьо или виолетово с петно ​​по Грама).

Първият открит аминогликозид е стрептомицин през 1943 г. По-късно тобрамицинът и гентамицинът се появяват като ефективни анти-грам отрицателни антибиотици. През 70-те (1970 г.) са разработени полусинтетични аминогликозиди като амикацин, нетилмицин и дибекацин.

Химична структура на антибиотика Стрептомицин (Източник: Edgar181 в английската Уикипедия чрез Wikimedia Commons)

Повечето от членовете на това семейство имат в своята структура аминоциклитол (цикличен алкохол с аминогрупа R-NH2), свързан чрез гликозидна връзка с една или повече амино захари, така че те всъщност са аминогликозиди-аминоциклитоли.

Тези антибиотици не се абсорбират орално, така че се прилагат парентерално (интравенозно, интрамускулно или подкожно) или се използват локално. Те се елиминират чрез гломерулна филтрация, без предварително да се метаболизират.

Всички членове на това семейство показват известна степен на нефротоксичност (бъбречни токсини) и / или ототоксичност (токсичен както за ухото, така и за вестибуларната система, те могат да причинят нарушения на слуха и баланса).

Обикновено се използват в комбинация с някои бета-лактам (друго семейство антибиотици) и тяхната употреба обикновено е ограничена до тежки инфекции.

Тези антибиотици са противопоказани при пациенти, които са развили алергични реакции към тези лекарства. Въпреки че преминават в кърмата, тъй като не се абсорбират по чревния (орален) път, те се считат за подходящи за приложение на майката, ако е необходимо, по време на кърмене.

Употребата му по време на бременност е разрешена само в случаите, когато клиничните ползи надвишават рисковете (категория на риск D).

Механизъм на действие

Всички аминогликозиди инхибират синтеза на протеини в чувствителни бактерии. Те се придържат към 30S единица бактериални рибозоми и инхибират неговата функция. За разлика от повечето антимикробни средства, които инхибират синтеза на протеини, които са бактериостатични, те са бактерицидни.

"Бактериостатик" произлиза от представката "бактерия", което означава бактерии и "застой" гръцкия завършек, означаващ статичен, без промяна. В медицината бактериостатичните средства се използват за намаляване на метаболизма на бактериите и намаляване на растежа и възпроизводството им.

Ако бактериостатичното средство се елиминира чрез разтваряне, по-рано инхибираните бактерии ще продължат да се развиват. Бактерицидният агент е този, който е способен да убива бактериите. Аминогликозидите са бактерицидни.

Бактерицидният ефект на аминогликозидите зависи от концентрацията. Аминогликозидите проникват в периплазменото пространство на аеробни Грам-отрицателни бактерии чрез водни канали, наречени аквапорини.

Транспортът през цитоплазмената мембрана зависи от транспорта на електрон и може да бъде инхибиран или блокиран от анаеробиоза (липса на кислород), калций, магнезий, киселинно рН или хиперосмоларност.

Веднъж вътре в клетката, аминогликозидите се свързват с полизоми (множество рибозоми, превеждащи същата иРНК) в 30S субединицата. Те пречат на синтеза на протеин, генериращ провал на четене и ранно прекратяване на процеса на транслация на мРНК.

Това генерира дефектни протеини, които, когато се поставят в клетъчната мембрана, променят нейната пропускливост, което по-късно ще улесни последващото влизане на тези антибиотици. По-късно се наблюдават течове на йони, последвани от по-големи молекули, докато преди смъртта на бактериите протеините не се загубят.

класификация

Аминогликозидите се класифицират в две големи групи в зависимост от това дали имат аминоциклитол със или без аминогликозиден компонент: аминогликозиди с аминоциклитол и аминоциклитол без аминогликозид.

В първата група, които са тези, които съдържат аминоциклитол с аминогликозиден компонент, има две подгрупи. Тези подгрупи се формират от различните компоненти на аминоциклитол: стрептидин и дезоксистрептамин.

Химична структура на аминогликозида Амикацин (Източник: Brenton via Wikimedia Commons)

По този начин съществува подгрупа с аминоциклитол стрептидин и друга с аминоциклитол дезоксистрептамин. Най-важните аминогликозиди във всяка група са показани по-долу.

Аминогликозид с аминоциклитол

Аминоциклитол Стрептидин: Стрептомицин

Аминоциклитол дезоксистрептамин: в тази група са семействата Канамицин, Гентамицин и други.

Семейство Канамицин:

- Канамицин

- Амикацин

- Тобрамицин

- Дибекацин

Семейство Гентамицин:

- Гентамицин

- Сизомицин

- Нетилмицин

- Исепамицин

Други:

- Неомицин

- Паромомицин

Аминоциклитол без аминогликозид: Спектиномицин

Химична структура на аминогликозида Неомицин (Източник: Ayacop чрез Wikimedia Commons)

Неблагоприятни ефекти

Всички аминогликозиди са потенциално токсични за бъбречната система, слуховата система и вестибуларната система. Тези токсични ефекти могат да бъдат обратими или необратими. Тези неблагоприятни вторични последици затрудняват прилагането и използването на тези антибиотици.

Когато е необходимо да се доставя аминогликозид за дълги периоди и при високи дози, е необходимо да се следи слуховата, вестибуларната и бъбречната функция, тъй като тези увреждания са обратими в началните етапи.

- Ототоксичност

Когато се прилагат аминогликозиди, може да възникне дисфункция както на слуховата система, така и на вестибуларната система. Тези лекарства се натрупват и концентрират в перилимфата и ендолимфата на вътрешното ухо, особено когато се използват високи дози.

Дифузията от тези ушни течности обратно в плазмата е много бавна, а полуживотът на аминогликозидите в ухото е 5 до 6 пъти по-голям, отколкото в кръвната плазма. Отоксичността е по-честа при тези пациенти, които имат постоянно високи плазмени концентрации.

При ниски дози се наблюдава увреждане в сензорните клетки на вестибуларния орган и на кохлеята, засягащи краищата (стереоцилия) на космените клетки. При по-високи дози се наблюдава базално увреждане в тези клетки, до генериране на унищожаване на сензорните клетки.

Когато сетивните клетки са унищожени, ефектът е необратим и следователно възникват постоянни загуби на слуха. Тъй като кохлеарните сензорни клетки се губят с възрастта, пациентите в напреднала възраст са по-податливи на ототоксичност при употребата на тези антибиотици.

Лекарства като фуроземид или етакринова киселина засилват ототоксичния ефект на аминогликозидите. И двете лекарства са бримкови диуретици (увеличават отделянето на урина), използвани за лечение на високо кръвно налягане и оток.

Въпреки факта, че всички аминогликозиди могат да повлияят както на кохлеарната, така и на вестибуларната функция, има очевидна преференциална токсичност.

По този начин стрептомицинът и гентамицинът за предпочитане засягат вестибуларната система, докато амикацин, канамицин и неомицин влияят предимно на слуховата функция, а тобрамицинът влияе еднакво и на двете функции.

Симптоми на кохлеарна ототоксичност

Като първи симптом на ототоксичност обикновено се среща високочестотен шум в ушите (свистене или бръмчене, които не са свързани с звук, идващ отвън). Ако лечението не бъде прекратено, след няколко дни щетите ще бъдат постоянни.

Шумът в ушите може да продължи до две седмици и тъй като първо се губи възприемането на високочестотни звуци, пациентът първоначално не е запознат със загубата на слуха си. Ако лечението продължи при тези условия, загубата на слуха прогресира до развитие на говорни проблеми.

Симптоми на ветобуларна ототоксичност

Първоначално се появява главоболие с умерена интензивност. Тогава се появяват повръщане, гадене и проблеми с постуралния баланс, които могат да продължат една до две седмици. Най-изявените симптоми са световъртеж в изправено положение, с затруднено седене или стоене без зрителни сигнали.

Острите симптоми отшумяват рязко и се заменят с прояви на хроничен лабиринтит за период от приблизително два месеца. Настъпва прогресивно компенсация и тогава се появяват само симптоми при затваряне на очите. Възстановяването от тази фаза изисква от 12 до 18 месеца.

Повечето от тези пациенти остават с някаква степен на трайно остатъчно увреждане. Тъй като няма специфично лечение за вестибуларно увреждане, суспендирането на аминогликозида при първите клинични прояви е единствената ефективна мярка за избягване на трайни наранявания.

- Нефротоксичност

Приблизително 8 до 25% от пациентите, които получават лечение с аминогликозид в продължение на няколко дни, развиват известно обратимо бъбречно увреждане. Тази токсичност е резултат от натрупването, концентрацията и задържането на аминогликозиди в клетките на бъбречния проксимален канал.

Следователно структурата и функцията на проксималния канал се променят. Първоначално в урината се появяват умерена протеинурия и хиалин. След няколко дни се наблюдава намаляване на обема на гломерулната филтрация с леко увеличение на стойностите на плазмения креатинин.

Бъбречните изменения често са обратими, тъй като проксималният канал е способен за регенерация. Бъбречната токсичност зависи от общото доставено количество и зависи от използвания аминогликозид.

Неомицинът е един от аминогликозидите, който проявява по-голяма бъбречна токсичност, тъй като е концентриран в бъбречната кора в много по-големи количества от останалите аминогликозиди.

- Невротоксичност и други токсични ефекти

Описани са и други по-рядко токсични ефекти, сред които е нервно-мускулната блокада, която може да причини респираторни проблеми и / или парализа в някои мускули. Промени във функцията на зрителния нерв с появата на скотоми, които са временни зони на слепота и периферни неврити.

Аминогликозидна устойчивост

Устойчивостта на микроорганизмите към аминогликозидите може да се дължи на някоя от следните причини: 1) Бактериалните мембрани са непроницаеми за тези антибиотици 2) рибозомите на тези бактерии имат нисък афинитет към антибиотика 3) бактериите синтезират ензими, които те инактивират аминогликозида.

Първите две причини обясняват естествената устойчивост на аминогликозидите. От друга страна, инактивирането на ензимите обяснява придобитата резистентност, която е описана клинично с използването на аминогликозиди.

Гените за синтеза на тези ензими се предават чрез плазмиди. Плазмидите са кръгли структури на екстрахромозомната ДНК. Тези плазмиди са широко разпространени в природата, но особено в бактериите около болничната среда.

Плазмидите кодират много ензими и тези инактивират аминогликозидите. Тъй като ензимите, които инактивират всеки аминогликозид, са различни, резистентността за един не води непременно до резистентност за друга.

Въпреки че това е вярно за стрептомицин и гентамицин, в случай на резистентност към гентамицин (тъй като ензимът, който го причинява е бифункционален), резистентността към тобрамицин, амикацин, канамицин и нетилмицин ще има едновременно.

Показания

Въпреки че са разработени по-малко токсични антибиотици, използването на аминогликозиди продължава да бъде важен инструмент за борба с тежки инфекции, причинени от ентерококи или стрептококи.

Гентамицин, амикацин, тобрамицин и нетилмицин имат широк спектър срещу грам-отрицателни аеробни бактерии. Канамицин и стрептомицин имат по-тесен спектър и не трябва да се използват за Pseudomonas aeruginosa или Serratia spp.

Гентамицинът се използва заедно с пеницилин или ванкомицин за стрептококи и ентерококи. Тобрамицин се използва за Pseudomonas aeruginosa и някои видове Proteus. За нозокомиални инфекции (болнични инфекции) се използват амикацин и нетилмицин.

Въпреки че гореизложеното представлява най-честите показания за аминогликозидите, рационалното използване на тези антибиотици трябва да се основава на културата и антибиограмата на нарушителя.

Противопоказания

Аминогликозидите са противопоказани при пациенти с алергични реакции към тези антибиотици. Те не трябва да се използват в случаи на заболявания, причинени от устойчиви микроби. Те не трябва да се използват по време на бременност, ако има по-малко токсични алтернативи.

Има относителни противопоказания при пациенти с бъбречни заболявания и / или проблеми със слуха.

Препратки

1. Boussekey, N., & Alfandari, S. (2007). Аминогликозидите. EMC-Договор за медицина, 11 (1), 1-4.
2. По време на Mangoni, E., Grammatikos, A., Utili, R., & Falagas, ME (2009). Имаме ли нужда още от аминогликозидите? Международно списание за антимикробни средства, 33 (3), 201-205.
3. Гудман и Гилман, А. (2001). Фармакологичната основа на терапевтиците. Десето издание. McGraw-Hill
4. Kotra, LP, Haddad, J., & Mobashery, S. (2000). Аминогликозиди: перспективи за механизмите на действие и устойчивост и стратегии за противодействие на резистентността. Антимикробни средства и химиотерапия, 44 (12), 3249-3256.
5. Meyers, FH, Jawetz, E., Goldfien, A., & Schaubert, LV (1978). Преглед на медицинската фармакология. Медицински публикации в Ланге.
6. Palomino, J. и Pachon, J. (2003) Аминогликозиди, инфекциозни заболявания и клинична микробиология 21 (2), 105-115.
7. Rodríguez-Julbe, MC, Ramírez-Ronda, CH, Arroyo, E., Maldonado, G., Saavedra, S., Meléndez, B.,… & Figueroa, J. (2004). Антибиотици при възрастни възрастни. Пуерто Рико журнал за здравни науки, 23 (1).