КАЛМОДУЛИН: СТРУКТУРА, ФУНКЦИИ И МЕХАНИЗЪМ НА ДЕЙСТВИЕ - БИОЛОГИЯ - 2025

Калмодулинът е термин, който означава „калциево модулиран протеин“ и се отнася до малък вътреклетъчен протеин, който има свойството да се свързва с калциевия йон (Са ++) и медиира много от неговите вътреклетъчни действия. Произходът на думата идва от съчетанието на английските думи 'калций', 'модулиран' и 'протеин', които, когато са взети заедно, произлизат от CAL cium MODUL ated prote IN.

Сред минералните елементи, които стават част от състава на животинските организми, калцият, последван от фосфор, е най-изобилен, тъй като костта се образува от отлагането в матрицата му от големи количества минерални соли образуван от този йон.

Схема на калмодулин и неговите калциево-свързващи сайтове (Източник: PDB чрез Wikimedia Commons)

Разбира се, тези минерални соли на калций са от съществено значение за съставянето и конформацията на скелетната система на гръбначни животни, но йонизираната форма на калций (Ca ++) в разтвор в телесни течности придобива съответно физиологично значение за живота на животните. организми.

Този катион, с два излишни положителни електрически заряда в своята структура, може да действа като преносител на ток, като се движи през клетъчната мембрана и променя нивото на електрическия си потенциал в много от възбудимите клетки на тялото, главно в сърдечния мускул.

Но от по-голямо физиологично значение е фактът, че много клетъчни регулаторни реакции, предизвикани от външни стимули, като невротрансмитери, хормони или други физически или биохимични фактори, са видове метаболитни каскади, в които последователно участват няколко протеина, някои от които са ензими, които изискват калций за тяхното активиране или инактивиране.

Тогава в тези случаи се казва, че калцийът действа като втори пратеник в метаболитна каскада, предназначен да има краен резултат, който би бил като клетъчния отговор, необходим за задоволяване на нужда, открита на различно ниво от самата клетка, и че това изисква нейният конкретен отговор.

Калцият може да действа директно върху своята биохимична цел, за да повлияе на неговата активност, но често изисква участието на протеин, с който трябва да се свърже, за да упражнява ефекта си върху протеина (ите), за да бъде модифициран. Калмодулинът е един от тези протеини на медиатора.

структура

Калмодулинът, силно повсеместен, тъй като се експресира в почти всички видове клетки на еукариотни организми, е малък кисел протеин с молекулно тегло около 17 kDa, структурата на който е силно запазена сред видовете.

Това е мономерен протеин, тоест той е изграден от една полипептидна верига, която в крайните си краища придобива формата на кълбовидни домейни, съединени от алфа спирала. Всеки кълбовиден домен има два мотива, известни като EF ръка (EF ръка), които са характерни за свързващи с калций протеини.

Калмодулин, свързан с четири калциеви йона (Източник: Webridge via Wikimedia Commons)

Тези топологични мотиви „ръка на EF“ представляват вид свръхсекундни структури; Те са свързани помежду си, във всеки кълбовиден домейн, с област с голяма гъвкавост и във всеки от тях има място за свързване на Ca ++, което дава 4 места за всяка калмодулинова молекула.

Свързването на положително заредените калциеви йони става възможно чрез наличието на аминокиселинни остатъци с отрицателно заредени странични вериги в местата на свързване на калция на калмодулин. Тези остатъци са три аспартата и един глутамат.

Функции на калмодулин

Всички функции, известни досега за калмодулин, са рамкирани в група от действия, насърчавани от увеличаването на цитозолния калций, произведен от влизането му в извънклетъчното пространство или излизането му от вътреклетъчни отлагания: митохондрии и ендоплазмен ретикулум.

Много от действията на калция се извършват от този йон, действащ директно върху неговите целеви протеини, които могат да бъдат от различни видове и функции. Някои от тези протеини не могат да бъдат пряко повлияни, но се нуждаят от калций, за да се свърже с калмодулин и именно този комплекс действа върху протеина, повлиян от йона.

За тези целеви протеини се казва, че са зависими от калций-калмодулин и включват десетки ензими, като протеин кинази, протеинови фосфатази, нуклеотидни циклази и фосфодиестерази; всички те участват в безброй физиологични функции, които включват:

- Метаболизмът

- Транспортирането на частици

- Висцерална мобилност

- Секрецията на вещества

- Оплождане на овулите

- Генетична експресия

- Клетъчна пролиферация

- Структурната цялост на клетките

- Междуклетъчна комуникация и др.

Сред калмодулин-зависимите протеин кинази се споменават следните: миозинова киназа с лека верига (MLCK), фосфорилаза киназа и Са ++ / калмодулин кинази I, II и III.

По този начин информацията, кодирана от калциевите сигнали (увеличаване или намаляване на вътреклетъчната й концентрация), се „декодира“ от този и други калциево-свързващи протеини, които превръщат сигналите в биохимични промени; с други думи, калмодулинът е междинен протеин в зависимите от калция сигнални процеси.

Механизъм на действие

Калмодулинът е много универсален протеин, тъй като неговите "целеви" протеини са значително разнообразни по форма, последователност, размер и функция. Тъй като това е протеин, който функционира като „сензор“ за калциеви йони, механизмът му на действие зависи от промените, предизвикани в неговата структура и / или конформация, след като се свърже с четири от тези йони.

Механизмите му на действие могат да бъдат илюстрирани чрез кратък преглед на участието му в няколко физиологични процеса, като свиване на висцералната гладка мускулатура и адаптиране към миризми, претърпени от космените клетки на обонятелната лигавица в носа.

Калмодулин и свиване на гладката мускулатура

Структура на кръстосаните мостове на миозин 1А и калмодулин в актиновите снопове на микроворси. Източник: Jeffrey W. Brown, C. James McKnight

Свиването на скелетните и сърдечните мускули се задейства, когато увеличението на цитозолния Са ++ достигне нива над 10-6 mol / l и този йон се свързва с тропонин С, който претърпява алостерични промени, които засягат тропомиозина. От своя страна, тропомиозинът се движи, излагайки своите миозин-свързващи места на актина, причинявайки контрактилния процес.

Тропонин С не съществува в гладката мускулатура, а увеличаването на Са ++ над посоченото ниво насърчава свързването му с калмодулин. Комплексът Ca-калмодулин активира киозата на леката верига на миозина (MLCK), която от своя страна фосфорилира тази лека верига, активира миозина и задейства контрактилния процес.

Повишаването на Ca ++ става чрез навлизането му отвън или излизането му от саркоплазмения ретикулум чрез действието на инозитол трифосфат (IP3), освободен от фосфолипаза С в каскадата, активирана от рецепторите, свързани с Gq протеина. Релаксация настъпва, когато Са ++, чрез действието на транспортерите, се отстранява от цитозола и се връща към местата си на произход.

Важна разлика между двата вида контракция е, че при набраздени мускули (сърдечна и скелетна) Ca ++ индуцира алостерични промени, като се свързва със своя протеин, тропонин, докато в гладките мускули промените, произведени от Ca-калмодулин, са ковалентни и включват фосфорилиране на миозин.

Следователно, след като действието на Ca ++ приключи, се изисква участието на друг ензим за отстраняване на добавения от киназата фосфат. Този нов ензим е миозинова фосфатаза с лека верига (MLCP), чиято активност не зависи от калмодулин, а се регулира от други пътища.

В действителност, контрактилният процес на гладката мускулатура не спира напълно, но степента на свиване остава на междинно ниво в резултат на баланса на действията на двата ензима, MLCK контролиран от Ca ++ и калмодулин и MLCP подложен до други регулаторни контроли.

Адаптация в обонятелни сензори

Миризмовото усещане се задейства, когато се активират обонятелни рецептори, разположени в ресничките на клетките, разположени на повърхността на обонятелната лигавица.

Тези рецептори са свързани с хетеротримерен G протеин, известен като "Golf" (обонятелен G протеин), който има три субединици: "αolf", "ß" и "γ".

Когато обонятелните рецептори се активират в отговор на миризма, субединиците на този протеинов дисоциатират и „сулдиницата на αolf“ активира ензима аденил циклаза, произвеждайки цикличен аденозин монофосфат (cAMP).

CAMP активира CNG-подобни канали (активирани от циклични нуклеотиди) за калций и натрий. Тези йони влизат в клетката, деполяризират я и причиняват иницииране на потенциали за действие, чиято честота ще определи интензивността на миризмата.

Калция, който влиза, който има тенденция да деполяризира клетката, има антагонистичен ефект на отрицателна обратна връзка, малко по-късно, като се свързва с калмодулин и между тях затваря канала и елиминира деполяризиращия стимул, въпреки че миризливият стимул продължава, Това се нарича съвпадение на сензора.

Калмодулин в растенията

Растенията също реагират на разликите във вътреклетъчната концентрация на калциеви йони с помощта на калмодулиновия протеин. В тези организми калмодулини споделят много структурни и функционални характеристики с техните колеги от животни и дрожди, въпреки че се различават в някои функционални аспекти.

Например, калмодулинът в растенията се свързва с къси пептидни последователности в рамките на техните целеви протеини, предизвиквайки структурни промени, които променят тяхната дейност в отговор на вътрешни промени в калция.

Доколко калмодулинът контролира процесите, аналогични на тези, които се срещат при животни в растенията, все още е въпрос на дискусия днес.

Препратки

1. Бренер Б: Мускулатур, в: Физиология, 6-то издание; R Klinke et al (eds). Щутгарт, Georg Thieme Verlag, 2010.
2. Ganong WF: Клетъчни и молекулярни основи на медицинската физиология, в: Преглед на медицинската физиология, 25 изд. Ню Йорк, Образование McGraw-Hill, 2016.
3. Guyton AC, Hall JE: Въведение в ендокринологията, в: Учебник по медицинска физиология, 13-то издание, AC Guyton, JE Hall (eds). Филаделфия, Elsevier Inc., 2016.
4. Kaup UB, Müller F: Olfactorisches System, В: Физиология, 4-то издание; P Deetjen et al. (Eds). München, Elsevier GmbH, Urban & Fischer, 2005.
5. Korbmacher C, Greger R, Brenner B, Silbernagl S: Die Zelle als Grundbaustein, в: Physiologie, 6th ed; R Klinke et al (eds). Щутгарт, Georg Thieme Verlag, 2010.
6. Zelinski, RE (1998). Калмодулин и калмодулин-свързващи протеини в растенията. Годишен преглед на растителната биология, 49 (1), 697-725.