АЛЕНДРОНОВА КИСЕЛИНА: ФОРМУЛА, СТРУКТУРА, СВОЙСТВА И ПРИЛОЖЕНИЯ - ХИМИЯ - 2025

На алендронова киселина е органично съединение, принадлежащо към класификацията на бисфосфонати, по-специално от второ поколение; Това са тези, които съдържат азотни атоми. Това съединение, както и останалите бифосфонати, има висока структурна аналогия с неорганичен пирофосфат (PPi).

Неорганичният пирофосфат е продукт на много синтетични реакции в организма. Той се съхранява в много тъкани на тялото и е установено, че влагането му в костите регулира калцификацията и минерализацията им. Алендроновата киселина, подобно на PPi и бисфосфонатите, има висок афинитет към кристалите на хидроксиапатит в костите.

Поради тази причина той е предназначен като лекарство за лечение на заболявания на същото, включително остеопороза. На фармацевтичния пазар той се получава под търговското наименование Fosamax в неговата йонна форма (алендронат натриев трихидрат), самостоятелно или в комбинация с витамин D.

Преобладаващите лекарствени форми са таблетки и таблетки с покритие. Той се синтезира чрез нагряване на GABA (4-амино-маслена киселина) с orthophosphorous киселина (H ₃ PO ₃) под инертна азотна атмосфера. Фосфорен трихлорид (РСЬ ₃) след това се добавя.

След етапите на добавяне на вода, обезцветяване на разтвора с въглен и разреждане в метанол, се получава твърдата алендронова киселина. Накрая, киселината се неутрализира с NaOH за получаване на алендронат натрий.

формула

Кондензирани молекулна формула на алендронова киселина е С ₄ H ₁₃ NO ₇ P ₂. Въпреки това, единствената информация, която може да бъде извлечена от това, е молекулното тегло на съединението и броят ненаситени.

Молекулната структура е задължително необходима, за да се открият нейните физични и химични свойства.

структура

Горното изображение показва молекулната структура на алендроната. Червените сфери съответстват на кислородните атоми, горчиците - на фосфорните атоми, сивите - на въглеродните атоми, белите - на водородните атоми, а синята - на азотната.

Структурата може да бъде приравнена на зигзагообразна буква T, като нейният таван е ключът към това защо съединението се счита за бисфосфонат. PPi (O ₃ P ─ O ─ PO ₃) е аналог на молекулния таван на T (O ₃ P ─ C (OH) ─ PO ₃), с единствената разлика, че централният атом, който се присъединява към фосфатните групи за Бисфосфонатите са бифосфонов въглерод.

От своя страна този въглерод е свързан с хидроксилна група (-OH). От този въглероден появява алкилна верига от три метиленови единици (-СН2 ─), която завършва с амино група (─ NH ₂).

Аминогрупата или всеки заместител има азотен атом, отговорен за този бисфосфонат, принадлежащ към второто или третото поколение.

В алендронат всички кисели хидрогени (Н ⁺) са дадени на средата. Всяка фосфатна група освобождава две Н ⁺, и тъй като има две групи, общо четири Н ⁺ могат да отделят киселината; Поради тази причина той има четири киселинни константи (pka ₁, pka ₂, pka ₃ и pka ₄).

Молекулен динамизъм

Алкиловата верига е способна да върти своите единични връзки, придавайки на молекулата гъвкавост и динамичност. Аминогрупата може да направи същото в по-малка степен. Фосфатните групи обаче могат да въртят само връзката P ─ C (като две въртящи се пирамиди).

От друга страна, тези „въртящи се пирамиди“ са акцептори на водородна връзка и когато взаимодействат с друг вид или молекулна повърхност, която осигурява тези водородни вещества, те се забавят и причиняват алендронова киселина да се закотви здраво. Електростатичните взаимодействия (причинени например от йони на Ca ²⁺) също имат този ефект.

Междувременно останалата част от Т продължава да се движи. Аминогрупата, все още свободна, взаимодейства със средата, която я заобикаля.

Имоти

Алендроновата киселина е бяло твърдо вещество, което се топи при 234 ° C и след това се разлага при 235 ° C.

Той е много слабо разтворим във вода (1mg / L) и има молекулно тегло от приблизително 149 g / mol. Тази разтворимост се увеличава, ако е в йонната си форма - алендронат.

Това е съединение с голям хидрофилен характер, така че е неразтворимо в органични разтворители.

Приложения

Има приложения във фармацевтичната индустрия. Предлага се в търговската мрежа под имената Binosto (70 mg, ефервесцентни таблетки) и Fosamax (10 mg таблетки и 70 mg таблетки, прилагани веднъж седмично).

Като нехормонално лекарство, той помага в борбата с остеопорозата при жени в менопауза. При мъжете той действа върху болестта на Педже, хипокалцемията, рака на гърдата, рака на простатата и други заболявания, свързани с костите. Това намалява риска от възможни фрактури, особено на бедрата, китките и гръбначния стълб.

Високата му селективност спрямо костите позволява да се намали консумацията на дозите му. Поради тази причина пациентите едва ли трябва да консумират таблетка седмично.

Механизъм на действие

Алендроновата киселина е закотвена на повърхността на кристалите на хидроксиапатит, които съставляват кост. ─ ОН групата на бисфосфонов въглерод благоприятства взаимодействията между киселина и калций. Това се случва за предпочитане при костно ремоделиране.

Тъй като костите не са инертни и статични структури, а са динамични, това закрепване оказва влияние върху клетките на остеокласта. Тези клетки извършват резорбцията на костта, докато остеобластите са отговорни за изграждането й.

След като киселината се закотви към хидроксиапатита, горната част на нейната структура - по-специално -NH _2- група _- инхибира активността на ензима фарнезил пирофосфат синтетаза.

Този ензим регулира пътя на синтетичната мевалонова киселина и следователно пряко влияе върху биосинтезата на холестерол, други стероли и изопреноидни липиди.

Тъй като биосинтезата на липидите се променя, пренилирането на протеини също се инхибира, следователно, без производството на липидни протеини, които са от съществено значение за обновяването на функциите на остеокластите, те в крайна сметка умират (апоптоза на остеокласт).

Вследствие на горното остеокластичната активност намалява и остеобластите могат да работят в изграждането на костта, укрепвайки я и увеличавайки нейната плътност.

Производни на алендронова киселина

За да се получи производно, е важно да се модифицира молекулната структура на съединението чрез поредица от химични реакции. В случай на алендронова киселина, възможни само модификации са тези на -NH ₂ и -ОН групи (на бисфосфонова въглерод).

Какви модификации? Всичко зависи от условията на синтез, наличността на реагентите, мащабирането, добивите и много други променливи.

Например, един от водородите може да бъде заменен от група R ─ C = O, създавайки нови структурни, химични и физични свойства в производните.

Целта на такива производни обаче е не друга, освен да се получи съединение с по-добра фармацевтична активност и това в допълнение показва по-малко последствия или нежелани странични ефекти за тези, които консумират лекарството.

Препратки

1. Drake, MT, Clarke, BL, & Khosla, S. (2008). Бисфосфонати: Механизъм на действие и роля в клиничната практика. Материали от клиниката на Майо. Клиника Майо, 83 (9), 1032–1045.
2. Turhanen, PA, & Vepsäläinen, JJ (2006). Синтез на нови (1-алканоилокси-4-алканоиламинобутилиден) -1,1-бисфосфонова киселина. Beilstein Journal of Organic Chemistry, 2, 2. doi.org
3. DrugBank. (13 юни 2005 г.). DrugBank. Получено на 31 март 2018 г. от: drugbank.ca.
4. Marshall, H. (31 май 2017 г.). Алендронова киселина. Получено на 31 март 2018 г. от: netdoctor.com
5. PubChem. (2018). Алендронова киселина. Произведено на 31 март 2018 г. от: pubchem.ncbi.nlm.nih.gov.
6. Wikipedia. (28 март 2018 г.). Алендронова киселина. Произведено на 31 март 2018 г. от: en.wikipedia.org.