МАКРОЛИДИ: МЕХАНИЗЪМ НА ДЕЙСТВИЕ, КЛАСИФИКАЦИЯ И ЕФЕКТИ - ЛЕКАРСТВО - 2025

На макролиди са група от антимикробни лекарства, които действат чрез предотвратяване на образуването на бактериални протеини. При повечето организми това действие инхибира растежа на бактериите; въпреки това, при високи концентрации може да причини клетъчна смърт.

За първи път описан през 1952 г., когато Макгуайър и неговият екип откриха еритромицин, те се превърнаха в една от най-широко използваните групи антибиотици в света. От 70-те години на миналия век са разработени първите синтетични макролиди - като азитромицин и кларитромицин, които се прилагат главно през устата.

Еритромицинът, подобно на много други антибиотици, е изолиран от бактерия, Saccharopolyspora erythraea. По-рано известен като Streptomyces erythraeus, това е бактерия, присъстваща в почвата, чийто цитокором Р450 е отговорен за синтеза на антибиотика чрез частичен процес на хидроксилиране.

Механизъм на действие

Макролидите действат на рибозомното ниво, по-специално на 50S субединицата, блокирайки нейното действие. Правейки това, те инхибират протеиновия синтез на чувствителни микроорганизми, без да засягат рибозомите на бозайниците. Този ефект успява да предотврати растежа на бактериите.

Поради своя механизъм на действие, макролидите се считат за бактериостатични антибиотици. Въпреки това, в зависимост от дозата и чувствителността на бактериите, те могат да станат бактерицидни. Важно е да се отбележи, че макролидите имат ефект само върху клетки, които се размножават или във фаза на растеж.

Важна характеристика на макролидите е тяхната способност да се концентрират в макрофагите и полиморфонуклеарните клетки. Именно поради тази причина те са избраните антибиотици за вътреклетъчни бактерии или атипични микроби. В допълнение, те имат продължителен постентибиотичен ефект и могат да се използват с удобни дози.

Имуномодулиращ ефект

Описани са много биологични дейности за макролиди, включително способността за модулиране на възпалителните процеси.

Този факт ги накара да бъдат показани и за лечение на неутрофилно-медиирани възпаления при много заболявания на дихателната сфера с дифузен бронхиолит или муковисцидоза.

Тези имуномодулиращи действия изглежда действат по различни начини. Едно от тях е свързано с инхибирането на извънклетъчната фосфорилация и активирането на ядрения фактор Капа-В, и двете действия с противовъзпалителни резултати.

Освен това вътреклетъчното му присъствие е свързано с регулирането на имунната активност на самата клетка.

Основната грижа, породена от използването на макролиди като имуномодулатори, е бактериалната резистентност. В момента изследователите работят върху създаването на антибиотичен макролид, който да се използва само като имунен модулатор, без риск от антимикробна резистентност.

класификация

Според химическата си структура

Поради своята химична структура, в която има общ макроцикличен лактонен пръстен за всички макролиди, съществува класификация, която отчита броя на въглеродните атоми, присъстващи в споменатия пръстен.

14 въглеродни атома

- Еритромицин.

- Кларитромицин.

- Телитромицин.

- Диритромицин.

15 въглеродни атома

- Азитромицин.

16 въглеродни атома

- Спирамицин.

- Мидекамицин.

Според произхода си

Някои публикации предлагат друга класификация на макролидите въз основа на произхода им. Макар и да не е общоприета, предоставената по-долу информация е ценна:

Природен произход

- Еритромицин.

- Myocamycin.

- Спирамицин.

- Мидекамицин.

Синтетичен произход

- Кларитромицин.

- Азитромицин.

- Рокситромицин.

Според поколенията

Трета класификация организира макролидите според поколенията. Той се основава на химическата структура и фармакодинамичните и фармакокинетичните характеристики.

Първо поколение

- Еритромицин.

Второ поколение

- Йозамицин.

- Спирамицин.

- Myocamycin.

Трето поколение

- Азитромицин.

- Рокситромицин.

- Кларитромицин.

Четвърто поколение (кетолиди)

- Телитромицин.

- Цетромицин.

Някои автори разглеждат кетолидите като група освен антибиотици, въпреки че най-строгите твърдят, че той е важна модификация на макролидите, тъй като запазва същия оригинален пръстен и механизъм на действие.

Най-важната разлика между родителските макролиди и кетолиди е спектърът на действие. Макролидите до трето поколение имат по-голяма активност срещу грам-положителни; вместо това кетолидите са ефективни срещу грам-отрицателни, особено Haemophilus influenzae и Moraxella catarrhalis.

Неблагоприятни ефекти

Повечето макролиди имат същите странични реакции, които, макар и редки, могат да бъдат неудобни. Най-важните от тях са описани по-долу:

Стомашно-чревни нарушения

Те могат да се проявят като гадене, повръщане или коремна болка. По-често се приема с прилагането на еритромицин и се дължи на прокинетичните му ефекти.

Описани са някои случаи на панкреатит след прилагането на еритромицин и рокситромицин, свързани със спастични ефекти върху сфинктера на Оди.

Рядко, но тежко усложнение е хепатотоксичността, особено когато са замесени кетолиди. Механизмът на увреждане на черния дроб не е добре разбран, но той отшумява при оттегляне на лекарството.

Описан е при бременни жени или млади хора и е придружен от коремна болка, гадене, повръщане, треска и жълтеница оттенък на кожата и лигавиците.

Свръхчувствителност

Може да се прояви в различни системи, като кожата и кръвта, под формата на обрив или треска и еозинофилия. Тези ефекти отшумяват, когато лечението се прекрати.

Не се знае точно защо те се появяват, но имунологичните ефекти на макролидите могат да участват.

Сърдечно-съдови ефекти

Удължаването на QT е най-докладваното сърдечно усложнение след приложение на макролид. Описани са и случаи на полиморфна камерна тахикардия, но те са много редки.

През 2017 г. FDA (регулаторният орган за наркотици в Съединените щати) резервира кетолиди само за случаи на пневмония, придобита от общността, поради сърдечни усложнения и други неблагоприятни ефекти, които тя е причинила, като престава да бъде индицирана в случаи на синусопатия, фаринготонисилит или сложен бронхит.

Въпреки че повечето макролиди се предписват перорално, съществуващите интравенозни форми могат да причинят флебит. Препоръчва се бавно прилагане през голяма периферна линия или централна линия и силно разреден в физиологичен разтвор.

Ототоксичност

Въпреки че не се среща рутинно, са описани случаи на ототоксичност с тинитус и дори глухота при пациенти, които консумират високи дози еритромицин, кларитромицин или азитромицин. Този неблагоприятен ефект е по-чест при възрастни хора и пациенти с хронична чернодробна или бъбречна недостатъчност.

Други нежелани ефекти

Приемането на тези лекарства по всякакъв начин, особено през устата, може да причини лош вкус в устата.

Кетолидите са свързани с преходни зрителни нарушения. Използването му трябва да се избягва при бременни жени - тъй като действието му върху плода не е известно със сигурност - и при пациенти с миастения гравис.

Необходимо е повишено внимание, когато се прилага заедно с всяко друго лекарство, което се метаболизира чрез цитохром Р450, изоензим 3А4 система.

Той може да повиши серумните нива на дигоксин и да има антагонистичен ефект, когато се прилага с хлорамфеникол или линкозамини.

Препратки

1. Encyclopaedia Britannica (2017). Макролиден. Възстановено от: britannica.com
2. Kanoh, Soichiro and Rubin, Bruce (2010). Механизми на действие и клинично приложение на макролидите като имуномодулиращи медикаменти. Отзиви за клинична микробиология, 23 (3), 590-615.
3. Mazzei, T; Мини, Е; Novelli, A и Periti, P (1993). Химия и начин на действие на макролидите. Списание за антимикробна химиотерапия, том 31, 1-9.
4. Zhanel, GG et al. (2002). Кетолидите: критичен преглед. Наркотици, 62 (12), 1771-1804.
5. Уикипедия (последно издание 2018 г.). Макролидите. Възстановено от: es.wikipedia.org
6. Cosme, Вероника (второ). Макролидите. Възстановена от: infecto.edu.uy
7. Кобос-Тригерос, Назарет; Ateka, Oier; Питарт, Кристина и Вила, Джорди (2009). Макролиди и кетолиди. Инфекциозни заболявания и клинична микробиология, 27, 412-418.