ВЪЗПАЛЕНИЕ: АКТИВИРАНЕ И ФУНКЦИИ - БИОЛОГИЯ - 2025

В Инфламазома е комплекс, съставен от няколко протеинови домени, намиращи се в цитозола на клетките, чиято функция е да действат като рецептори и сензори за вродената имунна система. Тази платформа е защитна бариера срещу навлизането на патогенни микроорганизми, което задейства възпалителен отговор, медииран от активирането на каспаза-1.

Няколко проучвания при мишки показват ролята на възпалителния при появата на сериозни заболявания за общественото здраве. Поради тази причина е проучено разработването на лекарства, които влияят на възпалителната система за подобряване на възпалителните заболявания.

Структура на възпалителната. От Haitao Guo, от Wikimedia Commons.

Инфламазомите предизвикват възпалителни, автоимунни и невродегенеративни заболявания, като множествена склероза, болест на Алцхаймер и Паркинсон. Както и метаболитни нарушения като атеросклероза, диабет тип 2 и затлъстяване.

Откритието му е направено от група изследователи под ръководството на д-р Цхоп (Martinon 2002). Образуването на тази структура се дължи на индуцирането на имунния отговор, чиято цел е да се елиминират патогенните микроорганизми или да функционират като сензор и активатор на клетъчните възпалителни процеси.

Сглобяването на тази платформа произвежда стимулирането на проспаспаза-1 или пропаспаза-11, което след това причинява образуването на каспаза-1 и каспаза-11. Тези събития водят до производството на провъзпалителни цитокини от тип интерлевкин-1, наречени интерлевкин-1 бета (IL-1β) и интерлевкин-18 (IL-18), които идват от proIL-1β и proIL-18.

Инфламазомите са важни структури, активирани от различни PAMPs (патоген-свързани молекулни модели) и DAMPs (свързани с увреждането молекулни модели). Те индуцират разцепването и освобождаването на провъзпалителните цитокини интерлевкин-1 бета (IL-1β) и интерлевкин-18 (IL-18). Те се формират от нуклеотидно-свързващ рецептор на домен (NLR) или AIM2, ASC и каспаза-1.

Активиране на възпалителната

Инфламазомите са войници, които се появяват в клетъчния цитозол. Този тип отговор се дължи на наличието на подозрителни агенти като PAMPs и DAMPs (Lamkanfi et al, 2014). Активирането на рецепторите на семейството на цитоплазмени нуклеотиди (NLR) създава комплекса.

Някои примери са NLRP1, NLRP3 и NLRC4, както и други рецептори като така наречения отсъстващ в меланом 2 (AIM2). В тази група възпалимата, която е оценена в по-голяма степен е NLRP3, поради голямото си патофизиологично значение при инфекциозни и възпалителни процеси. Участват също адаптерният протеин ASC и ефекторният протеин каспаза-1.

Раждане на NLRP3

Възпалителната НЛРП3 възниква в отговор на група сигнали, които могат да бъдат бактериални, гъбични, протозоални или вирусни компоненти. Както и други фактори като аденозин трифосфат (АТФ), силициев диоксид, пикочна киселина, някои токсини, предизвикващи порите, наред с много други (Halle 2008). Структурата на NLRP3 е показана на фигура 1.

Възпалителната NLMP3 се активира от различни сигнали, които наподобяват фойерверки, които сигнализират тази структура да започне да работи. Примери са изходът на калий от клетката, производството на кислород-реактивни компоненти на митохондриите (ROS), освобождаването на кардиолипин, митохондриална ДНК или катепсин.

Молекулярни сигнали, свързани с патогенни (PAMP) или индуциращи опасност (DAMP) микроорганизми, и провъзпалителни цитокини (като TNF-α, IL-1β, IL-6, IL-18) събуждат NF-kB. Това е сигналът за активиране на възпалителната NLLP3. Той индуцира производството на NLRP3, pro-IL1β и pro-IL-18, както и на провъзпалителни цитокини като IL-6, IL-8 и TNF-α, наред с други.

Следващ сигнал казва на NLRP3 възпалимата да се събере, така че след това да се появи комплексът NLRP3 / ASC / Pro-каспаза-1, информиращ каспазата-1, че тя трябва да бъде активирана. Следващият етап индуцира про-IL-1β и про-IL-18 да узреят, а IL-1β и IL-18 произхождат в своите активни форми.

IL-1β и IL-18 са цитокини, които поддържат възпалителния процес. Също така, във връзка с тези събития, могат да се появят апоптоза и пироптоза.

NLRP3 модели за активиране. От Rjoo317, от Wikimedia Commons.

Функции на възпалителната

Възпалителната NLRP3 се намира в макрофаги, моноцити, дендритни клетки и неутрофили. Той може да бъде ангел, когато атакува инфекциозни агенти, като активира възпалителния процес. Или напротив, демон, който може да предизвика напредването на различни заболявания. Това се причинява от безредно и неконтролирано активиране, когато е засегнато неговото регулиране.

Възпалителната е основният участник в проявите на физиологията и патологията на някои заболявания. Установено е, че участва в неразположения, свързани с възпаление. Например диабет тип 2 и атеросклероза (Duewell et al, 2010).

Някои проучвания показват, че автоинфламаторните синдроми се дължат на проблеми в регулацията на NLPR3, което причинява много дълбоко и нарушено хронично възпаление, очевидно свързано с производството на IL-1β. С използването на антагонисти на този цитокин заболяването намалява вредните му ефекти върху засегнатите индивиди (Meinzer et al, 2011).

Роля на възпалителите в развитието на заболявания

Някои изследвания показват, че възпалителите са важни за увреждането, причинено по време на чернодробно заболяване. Imaeda et al. (2009) предполагат, че NLRP3 възпалителното действие действа в хепатотоксичност на ацетаминофен. Тези проучвания наблюдават, че мишките, лекувани с ацетаминофен и липсата на NLRP3, имат по-ниска смъртност.

NLRP3 възпалителната функция действа като регулатор на чревната хомеостаза чрез модулиране на имунния отговор към чревната микробиота. При мишки с дефицит на NLRP3 количеството и видът на микробиотите се променят (Dupaul-Chicoine et al, 2010).

В заключение, възпалителната може да действа от добрата страна като молекулна платформа, която атакува инфекции, както и от тъмната страна като активатор на захарен диабет на Паркинсон, Алцхаймер, тип 2 или атеросклероза.

Препратки

1. Strowig, T., Henao-Mejia, J., Elinav, E. & Flavell, R. (2012). Възпалителни заболявания при здраве и болести. Природа 481, 278-286.
2. Martinon F, Burns K, Tschopp J. (2002). Възпалителната: молекулярна платформа, предизвикваща активиране на възпалителни каспази и обработка на proIL-бета. Mol Cell, 10: 417-426.
3. Guo H, Callaway JB, Ting JP. (2015). Инфламазоми: механизъм на действие, роля при заболяване и терапевтици. Нат Мед, 21 (7): 677-687.
4. Lamkanfi, M. & Dixit, VM (2014). Механизми и функции на възпалителите. Клетка, 157, 1013-1022.
5. Halle A, Hornung V, Petzold GC, Stewart CR, Monks BG, Reinheckel T, Fitzgerald KA, Latz E, Moore KJ & Golenbock DT. (2008 г.). Възпалителната NALP3 участва във вродения имунен отговор към амилоид-бета. Нат. Имунол, 9: 857-865.
6. Duewell P, Kono H, Rayner KJ, Sirois CM, Vladimer G, Bauernfeind FG и др. (2010 г.). NLRP3 възпалимите са необходими за атерогенеза и се активират от холестеролни кристали. Природа, 464 (7293): 1357-1361.
7. Meinzer U, Quartier P, Alexandra JF, Hentgen V, Retornaz F, Koné-Paut I. (2011). Интерлейкин-1, насочен към наркотици при фамилна средиземноморска треска: серия от случаи и преглед на литературата. Semin Arthritis Rheum, 41 (2): 265-271.
8. Dupaul-Chicoine J, Yeretssian G, Doiron K, Bergstrom KS, McIntire CR, LeBlanc PM и др. (2010 г.). Контрол на чревната хомеостаза, колит и свързан с колит колоректален рак от възпалителните каспази. Имунитет, 32: 367-78. doi: 10.1016 / j.immuni.2010.02.012