АНАФИЛОТОКСИНИ: ВИДОВЕ, ФУНКЦИИ И РЕЦЕПТОРИ - БИОЛОГИЯ - 2025

На анафилатоксини са пептидни фрагменти с ниско молекулно тегло са генерирани чрез активиране на системата на комплемента. Те са силно хидрофилни, с алфа спирална структура, свързани с 3 дисулфидни моста.

Те се протеолитично активират чрез разцепване на определено място, образувайки a и b фрагменти. Тези пептиди се свързват със специфични рецептори, експресирани на повърхността на клетките и усилват различни възпалителни реакции, действащи като клетъчни активатори.

Анафилотоксин С5а протеин. От Jawahar Swaminathan и служители на MSD от Европейския институт по биоинформатика, от Wikimedia Commons.

Ефекторните му функции включват хемотаксис, освобождаване на възпалителни медиатори и активиране на гранулоцити, мастоцити и макрофаги. Наскоро също беше показано, че анафилатоксините се генерират локално в тъканите от наличието на патогени.

Видове

Анафилотоксините включват С3а, С5а и С4а пептидите. Това са фрагменти за разцепване с ниска молекулна маса (~ 10 kDa) на α веригата на компонентите на комплемента C3, C4 и C5, които се отделят по време на активирането на комплемента.

Трябва обаче да се отбележи, че за С4а е доказано само, че той се свързва към своя рецептор с нисък афинитет и не е идентифициран специфичен рецептор за него.

От своя страна, C5a е най-мощният от тези пептиди, тоест той стимулира възпалението и е силен химиоатрактант за неутрофили, макрофаги и моноцити.

Въпреки че долните гръбначни животни притежават комплементни системи, за които се смята, че функционират подобно на тези на бозайници, анафилатоксиновите рецептори по-рано не са били характеризирани при никакви гръбначни животни, които не са бозайници.

Характеристика

Анафилотоксините се генерират от ензимно разцепване по време на активацията на комплемента чрез класически, лектин или алтернативни пътища.

В каскадата за активиране на комплемента, разцепването на С3 или С5 от С3 или С5 конвертази води до образуването на голям фрагмент, C3b или C5b, и малък пептиден фрагмент, C3a или C5a.

C3b и C5b продължават каскадата за активиране на комплемента върху микробни или клетъчни повърхности, докато C3a и C5a се освобождават във флуидната фаза, за да действат като анафилатоксини, които медиират различни биологични действия.

Те повишават съдовата пропускливост, стимулират контракциите на гладката мускулатура и индуцират отделянето на хистамин от мастоцитите и секреторните гранули от гранулоцитите и макрофагите.

Освен това, С5а, един от най-мощните пептиди, е мощен хемоаттрактант за неутрофили и други левкоцити.

Хемоатрактантните свойства все още не са приписани на C4a, докато тези на C3a изглежда са насочени главно към еозинофили, мастоцити и хемопоетични стволови клетки, свиване на гладката мускулатура, повишена пропускливост на кръвоносните капиляри и дори анафилактичен шок.

Обобщение на пътя за активиране на каскадата на комплемента. От Perhelion, от Wikimedia Commons.

Асоциация на C5a и C3a с патогенеза

Въпреки че възпалението, медиирано от C5a и C3a, играе важна роля в контрола на инфекцията, редица клинични проучвания показват, че те също са свързани с патогенезата на различни възпалителни и автоимунни заболявания като сепсис, системен лупус еритематозус (SLE), загуба на бременност, синдром на антифосфолипидни антитела (APS), исхемия и астма.

По този начин се предполага, че атакуването на С5а и СЗа рецептори и / или лиганди може да намали нежеланите възпалителни реакции, както и увреждане на тъканите при определени патологични състояния. C5a и C3a могат да бъдат ефективни терапевтични цели.

Приемници

Като цяло анафилатоксините упражняват по-голямата част от биологичните активности чрез свързването на три свързани рецептора, т.е. C3a рецептор, C5a рецептор и C5a-подобен рецептор, C5L2.

При хората са идентифицирани три типа трансмембранни рецептори, които посредничат в действията на анафилатоксини: C3aR, който се свързва специфично с C3a; C5aR, който се свързва към C5a; и C5L2, за които и трите анафилатоксина могат да бъдат лиганди.

Първите два рецептора са съчетани с регулаторните G протеини, докато C5L2 рецепторът е показал неправилно свързване към G протеин-медиирани сигнални пътища.

Разпределението на тези рецептори не се ограничава до левкоцитите. Те се експресират и в много немиелоидни клетъчни типове, включително хепатоцити, белодробни епителни клетки, ендотелни клетки, мозъчни астроцити и микроглиални клетки.

При тези типове клетки те могат да посредничат за участието на анафилатоксини при различни съдови, белодробни, регенеративни и дегенеративни неврологични състояния.

Ако анафилатоксините не се свързват със своите рецептори, те бързо се усвояват от плазмени карбоксипептидази, които премахват С-крайния аргининов остатък от всеки пептид.

Аргининовите производни са неактивни или имат активност 10 до 1000 пъти по-ниска от нативните пептиди.

Системи за допълване в долните гръбначни животни

Долните гръбначни животни, като влечуги, земноводни и риби, притежават комплементни системи, които в много отношения се считат за функционално подобни на тези на бозайниците.

Комплементирани защитни имунни отговори, като цитолиза и опсонизация, са демонстрирани при някои от тези животни.

Неотдавна е показано, че С3а на цинката Ciona intestinalis притежава химиотактични активности за туникатни хемоцити, което предполага наличието на C3aR рецептор при тези животни.

Протохордатите от своя страна може да нямат C4a и C5a, така че се смята, че класическият път на активиране на комплемента, който произвежда C4a и литичния път, който генерира C5a, липсват при тези животни.

Гнатостомните риби обаче притежават всички известни пътища за активиране на комплемента, а молекулите С3, С4 и С5 са идентифицирани от няколко вида риби. Интересното е, че рибите имат множество изоформи на няколко от комплементарните компоненти, включително C3, C2 / Bf, C4 и C5.

Въпреки че са предложени различни функции за изоформите на С3, остава да се установи дали има различни рецептори за тези изоформи.

Препратки

1. От Ян. Анафилатоксините. Наръчник за биологично активни пептиди.pp.625-630
2. Gennaro R, Simonic T, Negri A, Mottola C, Secchi C, Ronchi S, Romeo D. C5a фрагмент от говежди комплемент. Пречистване, биоанализи, аминокиселинна последователност и други структурни изследвания. Европейско списание по биохимия. 1986; 155 (1): 77-86.
3. Холандия CH, Lambris JD. Функционален рецептор за анафилатоксин C5a в вид телеост. The Journal of Immunology. 2004; 172 (1): 349-355.
4. Klos A, Tenner AJ, Johswich K, Ager R, Reis ES, Köhlc J. Ролята на анафилатоксините в здравето и заболяванията. Молекулярна имунология. 2009; 46 (14): 2753-2766.
5. Огата RT, Rosa PA, Zepf NE. Последователност на гена за компонент C4 на миши. Списанието за биологична химия. 1989, 264 (28): 16565-16572.
6. Peng Q, Li K, Sacks SH, Zhou W. Ролята на анафилатоксините C3a и C5a за регулиране на вродения и адаптивен имунен отговор. Цели на възпаление и алергия към наркотици. 2009; 8 (3): 236-246.