БАРБИТУРАТИ: ХАРАКТЕРИСТИКИ, МЕХАНИЗЪМ НА ДЕЙСТВИЕ И ЕФЕКТИ - ARTE - 2024

На барбитурати са група лекарства, произхождащи от барбитурова киселина. Тези лекарства действат върху централната нервна система като успокоителни и са способни да генерират голямо разнообразие от мозъчни ефекти.

Действието на барбитурати върху централната нервна система може да предизвика от лека седация до тотална анестезия. Предизвиканият ефект зависи до голяма степен от дозата на консумираното лекарство.

Въпреки че основното действие на барбитуратите е седация, тези лекарства се използват и като анксиолитици, хипнотици и антиконвулсанти, тъй като те са в състояние да осъществят такива ефекти на мозъчно ниво.

По същия начин барбитуратите се характеризират с причиняване на аналгетични ефекти върху тялото, въпреки че такива ефекти обикновено са слаби и не са много постоянни, така че обикновено не се използват за целите на терапевтичната анестезия.

Понастоящем има значителни спорове относно ролята на барбитуратите като психотерапевтични лекарства. Тези вещества имат висок потенциал за пристрастяване, както физическа, така и психологическа и генерират голям брой странични ефекти.

Всъщност през последните години барбитуратите са изместени при лечението на състояния като тревожност и безсъние от бензодиазепини, тъй като последните са по-безопасни лекарства с по-висока степен на ефикасност.

история

Барбитуратите са семейство лекарства, които идват от барбитуровата киселина - вещество, което за първи път е синтезирано през 1864 г. от немския химик Адолф фон Байер.

Синтезът на барбитуровата киселина се осъществява чрез комбинацията на урея (продукт, получен от животински отпадъци) и малонова киселина (киселина, получена от ябълки). Чрез сместа от тези две вещества се получава киселина, която Байер и неговите сътрудници нарекли като барбитурова киселина.

Молекула на барбитуровата киселина. Източник: Arrowsmaster

В своя произход барбитуровата киселина не е фармакологично активно вещество, така че не се използва като лекарство. Въпреки това, след появата му голям брой химици започват да изследват голямо разнообразие от производни на барбитурова киселина.

Първоначално не е открита терапевтична стойност за производни на барбитуровата киселина, докато през 1903 г. двама германски химици Емил Фишер и Йозеф фон Меринг не откриват седативни свойства в веществото. В резултат на този момент веществото започва да се продава под името Veronal.

В момента барбитуратите се продават чрез пентотал, който се използва за предизвикване на анестезия, и под името фенобарбитал като антиконвулсантно лекарство.

И двете лекарства обаче изпаднаха в употреба заради голямата зависимост, предизвикана от тяхната консумация, и ограничения набор от полезни ефекти, които барбитуратите имат.

Механизъм на действие на барбитурати

Барбитуратите са мастноразтворими вещества, които лесно се разтварят в мазнините на тялото. Чрез прилагането си в организма, веществото достига до кръвния поток.

Бидейки психоактивно вещество, барбитуратите пътуват през кръвта до мозъчните региони. Те лесно преминават кръвно-мозъчната бариера и влизат в специфични региони на мозъка.

На мозъчно ниво барбитуратите се характеризират с множество действия върху целевата си клетка, тоест върху невроните.

Действие срещу GABA

Първо, барбитуратите се открояват за свързване с гама-аминобутичния рецептор (GABA), основният инхибиторен невротрансмитер в мозъка. Когато се свързват с тези рецептори, барбитуратите произвеждат приток на калций, който хипер-поляризира неврона и блокира нервния импулс.

В този смисъл барбитуратите действат като неспецифични депресанти на централната нервна система, произвеждайки ефекти както на пресинаптично, така и на постсинаптично ниво.

Понастоящем специфичното място на свързване на барбитурати върху GABA рецептора не е известно. Известно е обаче, че е различен от бензодиазепините.

Флуамеценил, конкурентно лекарство за антагонисти на бензодиазепини, няма антагонистична активност срещу барбитурати. Този факт показва, че и двете вещества имат различни точки на свързване.

От друга страна, радиологичните изследвания, при които GABA и маркираните с барбитурат бензодиазепини се прилагат заедно, показват, че последните увеличават свързването с GABA рецептора.

Това последно наблюдение е важно, когато става дума за оправдаване на значителното увеличаване на токсичността, когато консумацията на барбитурати се комбинира с други психоактивни вещества.

Действие върху глутамат

Барбитуратите също влияят върху начина на действие на глутамата; те се свързват с глутамимерни рецептори AMPA, NMDA и каинатни рецептори.

Ролята на глутамат на мозъчно ниво е антагонистична на тази на GABA. Тоест, вместо да инхибира, тя възбужда функционирането на централната нервна система.

В този случай барбитуратите действат селективно като антагонисти на AMPA и каинатните рецептори, следователно те също действат като депресивни вещества, като намаляват възбудимостта на глутамат.

Структурна формула на L-глутамат. Източник: Ю

Натриевите натриеви канали допринасят за деполяризацията на неврона за генериране на електрическите импулси. Всъщност, някои проучвания показват, че активността на барбитуратите е свързана с тези канали, предизвиквайки контракции много над тези, които се считат за терапевтични.

И накрая, трябва да се отбележи, че барбитуратите влияят на затворени с напрежение калиеви канали, които влияят върху повторната поляризация на неврона. В този смисъл се наблюдава, че някои барбитурати инхибират каналите при много високи концентрации, факт, който предизвиква възбуждане на неврона.

Този фактор за активността на барбитуратите може да обясни силно конвулсивния ефект, генериран от някои от тези лекарства, като метохекситал.

Ефекти редактират

Барбитуратите се характеризират с представяне на различни фармакологични действия. Поради различните си механизми на действие, тези вещества не извършват нито една дейност на мозъчно ниво.

Антиепилептични лекарства

От една страна, барбитуратите са антиепилептични лекарства благодарение на своите антиконвулсивни действия, които изглежда не отразяват неспецифичната депресия, която генерират в централната нервна система.

Седативи или анксиолитици

От друга страна, въпреки че барбитуратите нямат аналгетична активност, те водят до вещества, които могат да се използват като успокоителни или анксиолитици. Въпреки че за лечение на тревожност те са заменени от бензодиазепини, тъй като са по-безопасни и по-ефективни.

В този смисъл барбитуратите са лекарства, които понастоящем са показани за лечение на остри гърчове поради епилепсия, холера, еклампсия, менингит, тетанус и токсични реакции на локални анестетици и стрихнин.

Въпреки това, терапевтичната годност на барбитуратите за лечение на остри гърчове не се разпростира върху всички лекарства от този тип, като фенобарбиталът е единственият препоръчан барбитурат.

Други

От друга страна, трябва да се отбележи, че днес барбитуратите се използват за лечение на инсулти и като антиконвулсивно лекарство при новородени, тъй като в такива случаи те са ефективни лекарства.

Всъщност, обратно на това, което се случва с лечението на тревожни разстройства, при които бензодиазепините са оставили барбитурати в употреба, фенобарбиталът е лекарството с първи избор сред неонатолозите за антиконвулсантни цели, отвеждайки бензодиазепините на заден план.

Барбитуратна токсичност

Оценка на щетите в резултат от употребата на наркотици. Източник: Nutt, David, Leslie A King, William Saulsbury, Colin Blakemore

Барбитуратите са лекарства, които могат да бъдат токсични чрез различни механизми. Основните от тях са:

Приложена доза

Основният токсичен фактор на барбитуратите се състои в количеството на консумация.

Например, в бутабарбитал, плазмена доза от 2-3 g / mL предизвиква седация, плазмена доза 25 предизвиква сънливост и концентрация по-голяма от 30 g / mL може да доведе до кома.

Въпреки това, прекомерните дози от всякакъв вид барбитурат предизвикват кома и смърт у потребителя.

Фармакокинетика

Барбитуратите са силно разтворими в мазнини лекарства, факт, който може да причини натрупването на веществото в мастната тъкан. Това може да бъде източник на токсичност, когато тези резерви се мобилизират.

Механизъм на действие

От токсикологична гледна точка, барбитуратите генерират невротоксичност поради увеличаване на притока на калций в неврона.

Барбитуратите могат да действат върху митохондриите на невроните, причинявайки инхибиране, което би довело до намаляване на синтеза на АТФ.

взаимодействие

И накрая, барбитуратите са ензимни индуктори, така че те са лекарства, които повишават метаболизма на лекарства като някои хормонални антагонисти, антиритмици, антибиотици, антикоагуланти, кумаринци, антидепресанти, антипсихотици, имуносупресори, кортикостероиди и естрогени.

Барбитурати срещу бензодиазепини

Пейзажът на барбитуратите като средства на фармакотерапията се промени коренно с появата на бензодиазепини.

Всъщност, преди да се появят бензодиазепините като анксиолитични лекарства, барбитуратите са били основните лекарства за лечение на тревожност и разстройства на съня.

Въпреки това, страничните ефекти, пристрастяването и опасността, свързани с консумацията на барбитурати, мотивираха изследването на нови фармакологични възможности за лечение на тези видове състояния.

В този смисъл бензодиазепините в днешно време са много по-безопасни, по-ефективни и адекватни лекарства за лечение на тревожни разстройства. По същия начин бензодиазепините в момента се използват по-често за лечение на нарушения на съня.

Основните разлики между двете лекарства са следните:

Механизъм на действие

Механизмът на действие на барбитуратите се характеризира с свързването им с GABA рецептори, увеличаването на вътреклетъчния прием на хлор, както и действието върху глутамат, намалявайки неговата активност.

Този факт предизвиква седация, еуфория и други смущения в настроението. Освен това неспецифичното депресивно действие, генерирано от барбитурати, причинява респираторна депресия и ако се консумират високи дози, това може да причини сърдечно-съдова депресия и смърт.

От друга страна, механизмът на действие на бензодиазепините се характеризира със специфично свързване с GABA рецепторите, генериращ контролиран приток на хлор в неврона и невронална хиперполяризация или инхибиране.

Употребата на бензодиазепини в терапевтични дози също инхибира невроните чрез неизвестни механизми, които не са свързани с действието на GABA. Основните ефекти на тези вещества са седация и отпускане на скелетния мускул.

По същия начин, свръхдозата бензодиазепин предизвиква незначителен инхибиращ ефект върху централната нервна система, което води до по-безопасни лекарства.

Показания

Понастоящем барбитуратите са показани само за лечение на някои видове епилептични припадъци и като антиконвулсивни лекарства при новородени.

Бензодиазепините са лекарства, показани за лечение на тревожност и възбуда, психосоматични заболявания и делириум. По същия начин те се използват като мускулни релаксанти и антиконвулсивни и седативни лекарства.

Странични ефекти

Страничните ефекти, причинени от консумацията на барбитурати, обикновено са широки и сериозни. Тези лекарства обикновено причиняват замаяност, загуба на съзнание, дизартрия, атаксия, парадоксална стимулация поради дезинхибиране на поведението и депресия на нервната система, дихателната функция и сърдечно-съдовата система.

За разлика от тях, страничните ефекти на бензодиазепините са по-ограничени и леки. Тези лекарства могат да причинят виене на свят, загуба на съзнание, атаксия, поведенческо разстройство и дерматит.

Толерантност и зависимост

Консумацията на барбитурати предизвиква лесно толерантност и зависимост. Това означава, че тялото все повече се нуждае от по-високи дози, за да изпита желаните ефекти и впоследствие изисква консумацията на веществото, за да функционира правилно (пристрастяване).

Картината на зависимостта от барбитурати е подобна на тази при хроничния алкохолизъм. Когато човек, зависим от барбитурати, потиска консумацията, обикновено изпитва синдром на отнемане, характеризиращ се с припадъци, хипертермия и заблуди.

От друга страна, бензодиазепините генерират зависимост само ако се консумират хронично и във високи дози. Както при барбитуратите, изтеглянето на бензодиазепините може да доведе до модел на отнемане, подобен на този при хроничен алкохолизъм.

Лекарствени взаимодействия

Барбитуратите взаимодействат с повече от 40 лекарства поради ензимната промяна, която произвеждат в черния дроб. За разлика от това бензодиазепините изпитват само сумиращ ефект с алкохола.

Препратки

1. Asano T, Ogasawara N. Хлоридно-зависима стимулация на GABA и свързване на бензодиазепиновите рецептори от барбитурати. Brain Res 1981; 255: 212-216.
2. Чанг, Сук Кю.; Хамилтън, Андрю Д. (1988). „Молекулярно разпознаване на биологично интересни субстрати: синтез на изкуствен рецептор за барбитурати, използващи шест водородни връзки“. Списание на Американското химическо дружество. 110 (4): 1318-1319.
3. Нийл, MJ (февруари 1965 г.) »Хипералгезичното действие на барбитурати при мишки». Британски журнал по фармакология и химиотерапия. 24 (1): 170–177.
4. Neuroscience for Kids - Barbiturates ». Архивирано от оригинала на 16 юни 2008 г. Произведено 2008-06-02.
5. Vesce DG Nicholls WH Soine S. Duan et. до CM Anderson, BA Norquist. Барбитуратите индуцират митохондриалната деполяризация и потенцират екситотоксична смърт на невроните. списанието за невронауката, ноември 2002 г.; 22 (21): 9203-9209.
6. Teichberg VI, Tal N., Goldberg O. и Luini A. (1984) Барбитурати, алкохоли и възбудителна невротрансмисия на ЦНС: специфични ефекти върху каинатите и квасцилатните рецептори. Brain Res., 291, 285-292.