NK КЛЕТКИ: ХАРАКТЕРИСТИКИ, ФУНКЦИИ, ВИДОВЕ, СТОЙНОСТИ - БИОЛОГИЯ - 2024

На NK клетките (от английски N Природният К Iller клетки), естествени клетки-убийци или природни цитолитични клетки, са тип лимфоцити ефекторна участва в реакциите на вродената имунна система или неспецифични.

Тези клетки са открити преди повече от 40 години и някои автори ги описват като "гранулирани лимфоцити", които за разлика от Т и В лимфоцитите участват във вродения имунен отговор и не подлагат на процеси на генетично пренареждане в зародишните си линии.

Снимка на човешка клетка от природни убийци (Източник: NIAID през Wikimedia Commons)

Тъй като те не изразяват общите маркери за другите два класа лимфоцити, NK клетките първоначално се наричат ​​"нулеви клетки". Допълнителни проучвания обаче показват, че това са лимфоцити с големи гранулоцити.

Тези клетки са способни да контролират различни видове тумори и микробни инфекции, като ограничават тяхното разпространение и увреждане на тъканите. Освен това те могат да лизират различни видове клетки без определена антигенна стимулация.

NK клетките са изключително важни клетки в първата линия на защита срещу патогени, факт, който е показан чрез проучвания, при които хората с дефицит на NK клетки могат да претърпят смъртоносни инфекции през детството.

характеристики

Функция на естествената клетка убиец, връзка с болестта и местоположението в човешкото тяло. Източник: Национален институт по алергия и инфекциозни заболявания (NIAID) CC BY-SA 2.0 (https://creativecommons.org/licenses/by-sa/2.0)

NK клетките се намират в по-ниска част от всеки от другите два класа лимфоцити (те съставляват 2 до 10% от циркулиращите лимфоцити) и тъй като принадлежат към вродената отбранителна система, се смята, че те са били сред първите участващи клетъчни елементи. в защитата на многоклетъчните организми.

Подобно на Т-лимфоцитите и В-лимфоцитите, NK клетките са част от хематопоетичната система на бозайниците и са получени от прогениторни хематопоетични клетки, които експресират мембранните маркери на CD34 +, които са известни също като HPC клетки.

Докато е известно, че Т-лимфоцитите зреят в тимуса, а В лимфоцитите зреят в костния мозък, опитите за определяне на пълния път на развитие на NK от предшествениците на HPC не са били напълно успешни; известно е само, че са независими от тимуса.

NK клетките експресират адхезионни молекули на повърхността на своята мембрана, известна като CD2, LFA-1, NCAM или CD56. Те също така експресират рецептори с нисък афинитет за постоянната част (Fc) на имуноглобулин IgG, които заедно се наричат ​​FcγRIIIA или CD16.

Цитозолни компоненти

Вътрешността на естествена цитоцидна клетка е пълна с големи цитозолни гранули, които са заредени с перфорин, гранзими и протеогликани.

Перфорините са образуващи порите протеини, които "пробиват" плазмената мембрана на клетките, които са атакувани от NK. Гранзимите, от друга страна, са серинови протеази, които пробиват в клетките през порите, образувани от перфорини и разграждат вътреклетъчните протеини.

Комбинираното действие на перфорини и гранзими води до спиране на производството на вирусни или бактериални протеини и до апоптоза или програмирана клетъчна смърт на заразената клетка.

Характеристика

Цветна сканираща електронна микрография на естествена клетка-убиец от човешки донор. Източник: Национален институт по алергия и инфекциозни заболявания (NIAID) CC BY-SA 2.0 (https://creativecommons.org/licenses/by-sa/2.0)

Естествените клетки-убийци функционират при елиминирането на „целеви“ или „целеви“ клетки по естествен път, тоест спонтанно и без много специфичност, тъй като не изискват никакъв вид антигенно грундиране.

Една от най-важните функции на тази група клетки е тяхната способност да убиват туморните клетки, особено тези, принадлежащи към хематопоетичните линии, както и клетките, нахлувани от различни видове вируси и / или бактерии.

Активността му е силно стимулирана от фактори като IFN-α и β интерферони, както и от интерлевкин IL-12.

Благодарение на факта, че тези клетки произвеждат някои важни цитокини за имунната система, NK участват в имунната регулация, както във вродената, така и в адаптивната или специфична система.

Например, производството на интерферон гама (IFN-γ) в NK клетките може да наруши участието на макрофагите във вродения имунитет, тъй като тази молекула пречи на фагоцитните и микробицидни активности.

В същото време IFN-γ, произведен от естествени цитоциди, може да модифицира ангажираността на цели популации на хелперни Т-клетки, тъй като IFN-γ също инхибира разрастването и развитието на една популация спрямо друга.

NK клетките представляват първата линия на защита по време на вирусни инфекции, тъй като те контролират репликацията на вируси, докато цитотоксичните Т клетки се активират, пролиферират и диференцират, което може да отнеме повече от 6 дни.

Видове

Популациите на NK клетките са доста разнородни, както фенотипно, функционално и анатомично. Освен това неговите характеристики зависят от вида на организма, който се изследва.

При гризачи

В миши (миши) модел са описани три различни групи от естествени цитоцидни клетки, които се различават една от друга по експресията на маркерите CD11b и CD27. В този смисъл има клетки CD11bdullCD27 +, CD11b + CD27 + и CD11b + CD27dull.

Суперскриптът "тъп" се отнася до "изключен" или "неактивен" и в този случай се използва за описание на състоянието на тъп по повърхността на миши клетки.

CD11bdullCD27 + клетки се диференцират от двоен положителен тип предшественик (CD11b + CD27 +), което от своя страна води до по-зрял тип NK клетки при гризачи: CD11b + CD27dull.

Двете двойни положителни линии и CD11b + CD27dull линиите се характеризират с елиминиране на техните целеви клетки и чрез секретиране на цитокин, известен като интерферон (INF-γ). Последните обаче са в нещо, наречено „репликативна стареене“.

Трите типа NK клетки се разпределят в различни тъкани. CD11bdullCD27 + клетките са предимно в лимфни възли и костен мозък. CD11b + CD27dull клетките са в изобилие в кръвта, далака, белите дробове и черния дроб; Междувременно двойните положителни клетки имат по-хомогенно или системно разпределение.

При хората

NK клетките при хора също се класифицират според повърхностните маркери, които експресират, но в този случай те се диференцират по наличието на маркерите CD56dim и CD56bright. Суперскриптите "дим" и "светъл" се отнасят съответно до "тъмно" и "светло".

Разликите между тези клетки се крият в свойствата на „целевото търсене“ на всяка една от тях, които се дават от наличието на един или друг маркер.

В периферната кръв и далака на човека основният тип NK клетка е известен като CD56dimCD16 +, които обикновено експресират порфириновия протеин и са цитотоксични. Те също произвеждат IFN-γ в резултат на взаимодействие с туморни клетки при in vitro условия.

CD56brightCD16- клетките се намират в лимфни възли и сливици, които вместо да произвеждат порфирин, секретират цитокина IFN-γ в отговор на стимулация от интерлевкини IL-12, IL-15 и IL-18.

При хората и гризачите се смята, че сливиците и другите вторични лимфоидни органи са местата на производство и съзряване на повечето NK клетки.

Някои проучвания предполагат, че има известно сходство между човешките CD56bright клетки и CD11дул клетките на гризачи по отношение на анатомично разположение, фенотипни характеристики, съдържание на цитозол перфорин, пролиферативен потенциал и повърхностна експресия на интерлевкин IL-7R.

Нормални стойности

Те имат сравнително кратък полуживот (приблизително 2 седмици) и се смята, че при възрастен човек има около 2 трилиона клетки в циркулация. Те са в изобилие в кръвта, далака и други лимфоидни и нелимфоидни тъкани.

Проучванията показват, че нормалната концентрация при възрастни мъже и жени е около 200 до 600 клетки на микролитър изследвана кръв.

Активиране и съзряване

NK-медиирано раково убиване на ракови клетки (Източник: Xu Y, Zhou S, Lam YW, Pang SW чрез Wikimedia Commons)

Интензивността и качеството на цитотоксичните отговори на NK клетките зависят от микросредата, генерирана от цитокините и от взаимодействието с други клетки на имунната система, особено с Т клетки, дендритни клетки и макрофаги.

Сред активиращите цитокини на NK клетките са интерлевкините, по-специално IL-12, IL-18 и IL-15; както и тип I интерферон (IFN-I). Интерферонът и интерлевкините са мощни активатори на ефекторната функция на NKs.

Интерлейкин IL-2 също участва в насърчаването на пролиферацията, цитотоксичността и цитокиновата секреция от NK клетки.

IL-15 е решаващ за диференциацията на NK, докато IL-2 и IL-18 са от съществено значение за последващото съзряване на такива клетки.

Процес на активиране

Естествените цитоцидни клетки се активират благодарение на разпознаването на самостоятелните молекули (процес, известен на английски като „разпознаване на самостоятелни молекули“), които конститутивно се експресират в условия на стабилно състояние.

В мембраните си тези клетки експресират различни членове на семейство повърхностни протеини, които съдържат два или три имуноглобулиноподобни домена в извънклетъчните си части и мотиви, подобни на активационните домейни на имунорецепторите чрез тирозин в техния вътреклетъчен регион.

Всяка NK клетка може да експресира един или повече от тези рецепторни протеини и всеки рецептор е способен да разпознава специфична форма на основна молекула I хистосъвместимост комплекс (MHC-I) молекула.

Разпознаването между тази молекула и рецептора на повърхността на естествените цитоцидни клетки води до образуването на комплекс с изобилие от пептиди, получени от "самостоятелно" протеини.

Рецепторите са предимно инхибиторни протеини, които активират тирозин фосфатаза, която не позволява на клетката да излъчва нормални отговори.

Механизъм на действие

Елиминирането или смъртта, медиирани от клетките на естествените убийци, е подобно на това, което се случва по време на цитолитичното действие на CD8 Т-лимфоцитите (цитотоксични), въпреки че разликата е, че NK са съставни цитотоксични, тоест те не трябва да се активират преди това.

Активните NK експресират FasL лиганда, като по този начин предизвикват смъртта на целевите клетки, които експресират Fas протеина на повърхността си с относителна лекота.

След образуването на цялостния FasL / Fas, настъпва процес, известен като "дегранулация", който завършва с отделяне на порфирин и гранзими в междуклетъчните контактни места.

NK-медиирано раково убиване на ракови клетки (Източник: Xu Y, Zhou S, Lam YW, Pang SW чрез Wikimedia Commons)

Въпреки гореспоменатите прилики, NK се различават от цитотоксичните Т-клетъчно медиирани механизми по това, че разпознаването на техните целеви клетки не зависи от протеините от основния комплекс за хистосъвместимост.

Друга разлика е, че NK клетките нямат система "имунна памет", което се доказва от факта, че тяхната активност не се увеличава след второ излагане на техните целеви клетки.

Разграничаване между здрави и заразени клетки

Естествените цитоциди разграничават здрава клетка от заразена или туморна (ракова) клетка благодарение на баланса на активиращи и инхибиращи сигнали, които се разпознават от специфични повърхностни рецептори.

Тези рецептори са от два типа: лектинов тип (протеини, които свързват въглехидрати и други протеини) и имуноглобулинов тип (подобно на постоянния регион на имуноглобулините).

В последната група са разпознати имуноглобулиноподобните рецептори (KIR), способни да разпознават и свързват специфични форми на протеините от основния комплекс от хистосъвместимост клас I (HLA- B или HLA-C).

Важно е да се отбележи, че NK не "атакуват" клетки, които експресират нормални нива на молекули от МНС клас I, но убиват клетки, които експресират чужди молекули от този тип или тези, които нямат споменатите маркери (което е характерно за туморните клетки и заразени от вируси).

Маркери

NK изразяват някои общи мембранни маркери за моноцити и гранулоцити, а други типични за Т-лимфоцитите.

От друга страна, естествените цитоциди изразяват различни групи повърхностни маркери, но все още не е ясно дали хетерогенността показва клетъчни субпопулации или етапи по време на тяхното активиране или узряване.

Някои примери за NK клетъчни маркери са:

CD7, CD2 и CD5

NK клетките са получени от един и същ родител, който поражда Т клетки. Тази родителска клетка обикновено експресира маркерите CD7, CD2 и понякога CD5.

CD2 е протеин с молекулно тегло 50 kDa, който също присъства в Т-клетките. Той е известен като молекула за повърхностна адхезия и участва в активирането на Т-клетките.

CD5 обикновено присъства в Т клетки и някои В клетъчни субпопулации. Той е маркер 67 kDa и също има адхезивни функции.

CD7 маркерът е типичен за хематопоетичните стволови клетки и също е открит в определени Т-клетъчни субпопулации, има молекулно тегло от 40 kDa и функционира при трансдукция на сигнал.

CD11b

Този рецептор се споделя между NK, моноцити и гранулоцити. Той има молекулно тегло от 165 kDa и може да се свързва с други повърхностни маркери. Основните му функции са адхезивни, особено по време на процеси фагоцитоза или „опсонизация“.

CD16

Това е 50-70 kDa рецептор, който се свързва с трансмембранна фосфатидил инозитолова молекула. Той участва в активирането на естествените клетки убийци и се намира също в гранулоцитите и макрофагите.

Той също така функционира като рецептор за постоянния участък на гама веригата на някои антитела.

CD27

Той се намира в повечето Т-лимфоцити и е хомодимер с 55 kDa пептидна верига. Изглежда, че е член на семейството на рецепторите за фактор на тумор некрозис (TNF-R) и също участва в съвместната стимулация на Т клетки.

CD56

Този рецептор е уникален за NK клетките и се състои от 135 и 220 kDa вериги. Участва в "хомотипичната" адхезия на тези клетки.

Препратки

1. Abbas, A., Lichtman, A., & Pober, J. (1999). Клетъчна и молекулярна имунология (3-то издание). Мадрид: McGraw-Hill.
2. Burmester, G., & Pezzutto, A. (2003). Цветен атлас на имунологията С принос от. Ню Йорк, САЩ: Thieme.
3. Caligiuri, MA (2008). Човешки естествени клетки убийци. Кръв, 112, 461–469.
4. Kindt, T., Goldsby, R., & Osborne, B. (2007). Имунологията на Куби (6-то изд.). Мексико DF: McGraw-Hill Interamericana на Испания.
5. Mandal, A., & Viswanathan, C. (2015). Природни клетки убийци: При здраве и болести. Хематол онколови стволови клетки, 1–9.
6. Vivier, E., Tomasello, E., Baratin, M., Walzer, T., & Ugolini, S. (2008). Функции на естествените клетки убийци. Nature Immunology, 9 (5), 503–510.
7. Vivier, E., Zitvogel, L., Lanier, LL, Yokoyama, WM, & Ugolini, S. (2011). Вроден или адаптивен имунитет? Примерът на естествените клетки убийци. Наука, 331, 44-49.