КЕТОГЕНЕЗА: ТИПОВЕ ОРГАНИЗМИ, СИНТЕЗ И РАЗГРАЖДАНЕ - БИОЛОГИЯ - 2025

В кетогенезата е процес, чрез който се получава естер на ацетоцетната киселина, р-хидроксибутиратът и ацетон, които заедно се наричат кетонни тела. Този сложен и фино регулиран механизъм се осъществява в митохондриите, от катаболизма на мастните киселини.

Получаването на кетонови тела се извършва, когато тялото е подложено на изчерпателни периоди на гладуване. Въпреки че тези метаболити се синтезират най-вече в чернодробните клетки, те се намират като важен източник на енергия в различни тъкани, като скелетните мускули и в сърдечните и мозъчните тъкани.

Източник: Сав вас

Β-Хидроксибутират и ацетоацетат са метаболити, използвани като субстрати в сърдечния мускул и кората на бъбрека. В мозъка кетоновите тела стават важни източници на енергия, когато тялото е изчерпало запасите си от глюкоза.

Основни характеристики

Кетогенезата се счита за много важна физиологична функция или метаболитен път. По принцип този механизъм се осъществява в черния дроб, въпреки че е доказано, че той може да се осъществява в други тъкани, способни да метаболизират мастни киселини.

Образуването на кетонови тела е основното метаболитно производно на ацетил-КоА. Този метаболит се получава от метаболитния път, известен като β-окисляване, което е разграждането на мастните киселини.

Наличието на глюкоза в тъканите, където се осъществява β-окисляване, определя метаболитната съдба на ацетил-КоА. В конкретни ситуации окислените мастни киселини са насочени почти изцяло към синтеза на кетонни тела.

Видове и свойства на кетонни тела

Основното кетоново тяло е ацетоацетат или ацетооцетна киселина, която се синтезира най-вече в чернодробните клетки. Останалите молекули, изграждащи кетонови тела, са получени от ацетоацетат.

Намаляването на ацетооцетната киселина поражда D-β-хидроксибутират, второто кетоново тяло. Ацетонът е съединение, което е трудно да се разгради и се получава при спонтанна реакция на декарбоксилиране на ацетоацетат (така че не се нуждае от намесата на който и да е ензим), когато присъства във високи концентрации в кръвта.

Означението на кетоновите тела е осигурено чрез конвенция, тъй като строго казано β-хидроксибутиратът няма кетонна функция. Тези три молекули са разтворими във вода, което улеснява транспортирането им в кръвта. Основната му функция е да осигурява енергия на определени тъкани, като скелет и сърдечен мускул.

Ензимите, участващи в образуването на кетонни тела, са главно в клетките на черния дроб и бъбреците, което обяснява защо тези две места са основните продуценти на тези метаболити. Неговият синтез се осъществява единствено и изключително в митохондриалната матрица на клетките.

След като тези молекули се синтезират, те преминават в кръвообращението, отивайки в тъканите, които се нуждаят от тях, където се разграждат до ацетил-КоА.

Синтез на кетонови тела

Условия за кетогенеза

Метаболитната съдба на ацетил-КоА от β-окисляване зависи от метаболитните нужди на организма. Това се окислява до CO ₂ и H ₂ O чрез цикъла на лимонената киселина или синтеза на мастни киселини, ако метаболизмът на липиди и въглехидрати е стабилен в организма.

Когато тялото се нуждае от образуването на въглехидрати, оксалоацетатът се използва за производството на глюкоза (глюконеогенеза), вместо за започване на цикъла на лимонената киселина. Това се случва, както беше споменато, когато тялото има известна неспособност да получава глюкоза, в случаи като продължително гладуване или наличие на диабет.

Поради това ацетил-КоА, получен в резултат на окисляването на мастни киселини, се използва за производството на кетонови тела.

механизъм

Процесът на кетогенеза започва от продуктите на β-окисляване: ацетацетил-КоА или ацетил-КоА. Когато субстратът е ацетил-CoA, първият етап се състои от кондензация на две молекули, реакция, катализирана от ацетил-CoA трансфераза, за да се получи ацетацетил-CoA.

Ацетацетил-CoA се кондензира с трети ацетил-CoA чрез действието на HMG-CoA синтаза, за да се получи HMG-CoA (β-хидрокси-β-метилглутарил-CoA). HMG-CoA се разгражда до ацетоацетат и ацетил-КоА под действието на HMG-CoA лиазата. По този начин се получава първото кетоново тяло.

Ацетоацетатът се редуцира до β-хидроксибутират чрез намесата на β-хидроксибутират дехидрогеназа. Тази реакция зависи от NADH.

Основното кетоново тяло на ацетоацетат е β-кетокиселина, която претърпява неензимно декарбоксилиране. Този процес е прост и се получава ацетон и CO _2.

Така тази серия от реакции поражда кетонни тела. Разтворимите във вода могат лесно да се транспортират през кръвния поток, без да е необходимо да се закотвят към структура на албумин, какъвто е случаят с мастните киселини, които са неразтворими във водна среда.

Β -окисляването и кетогенезата са свързани

Метаболизмът на мастните киселини произвежда субстратите за кетогенеза, така че тези два пътя са функционално свързани.

Ацетоацетил-КоА е инхибитор на метаболизма на мастните киселини, тъй като спира активността на ацил-КоА дехидрогеназата, която е първият ензим на β-окисляване. Освен това, той също така упражнява инхибиране на ацетил-CoA трансфераза и HMG-CoA синтаза.

Ензимът HMG-CoA синтаза, подчинен на CPT-I (ензим, участващ в производството на ацил карнитин при β-окисляване), играе важна регулаторна роля при образуването на мастни киселини.

Регулиране на β-окислението и неговия ефект върху кетогенезата

Храненето на организмите регулира сложен набор от хормонални сигнали. Консумираните в диетата въглехидрати, аминокиселини и липиди се отлагат под формата на триацилглицероли в мастната тъкан. Инсулинът, анаболен хормон, участва в синтеза на липиди и образуването на триацилглицероли.

На митохондриалното ниво β-окисляването се контролира от влизането и участието на някои субстрати в митохондриите. Ензимът CPT I синтезира Acyl Carnitine от цитозолния Acyl CoA.

Когато тялото се захранва, ацетил-КоА карбоксилаза се активира и цитратът повишава нивата на CPT I, докато фосфорилирането му (реакцията зависи от цикличното AMP) намалява.

Това причинява натрупване на малонил CoA, който стимулира синтеза на мастни киселини и блокира тяхното окисляване, предотвратявайки генерирането на безплоден цикъл.

В случай на гладно, карбоксилазната активност е много ниска, тъй като нивата на ензима CPT I са намалени, а също така е фосфорилиран, активиращ и насърчаващ окисляването на липидите, което впоследствие ще позволи образуването на кетонови тела чрез ацетил-СоА.

Деградация

Кетоновите тела дифундират от клетките, където са синтезирани и се пренасят в периферните тъкани от кръвния поток. В тези тъкани те могат да се окисляват чрез цикъла на трикарбоксилната киселина.

В периферните тъкани β-хидроксибутиратът се окислява до ацетоацетат. Впоследствие присъстващият ацетоацетат се активира под действието на ензима 3-кетоацил-КоА трансфераза.

Succinyl-CoA действа като донор на CoA, като се преобразува в сукцинат. Активирането на ацетоацетат се случва, за да се предотврати превръщането на сукцинил-КоА в сукцинат в цикъла на лимонената киселина, като синтезът на GTP се свързва под действието на сукцинил-КоА синтаза.

Полученият ацетоацетил-КоА претърпява тиолитично разпадане, като се получават две молекули ацетил-КоА, които са включени в цикъла на трикарбоксилната киселина, по-известен като цикъл на Кребс.

В чернодробните клетки липсва 3-кетоацил-КоА трансфераза, предотвратявайки активирането на този метаболит в тези клетки. По този начин се гарантира, че кетоновите тела не се окисляват в клетките, където са били произведени, но че те могат да бъдат прехвърлени в тъканите, където се изисква тяхната активност.

Медицинска значимост на кетоновите тела

В човешкото тяло високите концентрации на кетонни тела в кръвта могат да причинят специални състояния, наречени ацидоза и кетонемия.

Производството на тези метаболити съответства на катаболизма на мастни киселини и въглехидрати. Една от най-честите причини за патологично кетогенно състояние е високата концентрация на фрагменти от оцетен дикарбонат, които не се разграждат по пътя на окислението на трикарбоксилната киселина.

В резултат на това се наблюдава повишаване на нивата на кетонни тела в кръвта над 2 до 4 mg / 100 N и тяхното присъствие в урината. Това води до нарушаване на междинния метаболизъм на тези метаболити.

Някои дефекти в неврогландуларните фактори на хипофизата, които регулират разграждането и синтеза на кетонни тела, заедно с нарушения в метаболизма на въглеводородите, са причина за състоянието на хиперкетонемия.

Захарен диабет и натрупване на кетонови тела

Захарният диабет (тип 1) е ендокринно заболяване, което причинява повишено производство на кетонови тела. Неадекватното производство на инсулин деактивира транспорта на глюкоза до мускулите, черния дроб и мастната тъкан, като по този начин се натрупва в кръвта.

Клетките при липса на глюкоза започват процеса на глюконеогенеза и разграждането на мазнини и протеини, за да възстановят метаболизма си. В резултат на това концентрациите на оксалоацетат намаляват и липидното окисление се увеличава.

След това се получава натрупване на ацетил-КоА, което при липса на оксалоацетат не може да следва пътя на лимонената киселина, като по този начин причинява високото производство на кетонови тела, характерно за това заболяване.

Натрупването на ацетон се открива от присъствието му в урината и дъха на хора с това състояние и всъщност е един от симптомите, които показват проявата на това заболяване.

Препратки

1. Blázquez Ortiz, C. (2004). Кетогенеза в астроцитите: характеризиране, регулиране и възможна цитозащитна роля (Докторска дисертация, Комплутенски университет в Мадрид, Служба за публикации).
2. Devlin, TM (1992). Учебник по биохимия: с клинични корелации.
3. Garrett, RH и Grisham, CM (2008). Биохимия. Thomson Brooks / Cole.
4. McGarry, JD, Mannaerts, GP, & Foster, DW (1977). Възможна роля на малонил-КоА за регулиране на чернодробното окисляване и кетогенеза. Журналът за клинично изследване, 60 (1), 265-270.
5. Melo, V., Ruiz, VM и Cuamatzi, O. (2007). Биохимия на метаболитните процеси. Реверте.
6. Nelson, DL, Lehninger, AL, Cox, MM (2008). Принципите на Ленингер в биохимията. Macmillan.
7. Pertierra, AG, Gutiérrez, CV и други, CM (2000). Основи на метаболитната биохимия. Редакция Тебар.
8. Voet, D., & Voet, JG (2006). Биохимия. Panamerican Medical Ed.