ЦИКЛООКСИГЕНАЗА: ВИДОВЕ, РЕАКЦИЯ, ИНХИБИТОРИ - БИОЛОГИЯ - 2025

На циклооксигеназите (Coxs), известен също като простагландин H синтази или синтази простагландин ендопероксид, оксигеназите са ензими принадлежащи на мастна киселина миелопероксидаза суперсемейство и се намират във всички гръбначни животни.

Циклооксигеназите са бифункционални ензими, тъй като имат две различни каталитични активности: циклооксигеназна активност и пероксидазна активност, които им позволяват да катализират бис-оксигенацията и редукцията на арахидоновата киселина до образуването на простагландин.

Реакция, катализирана от ензимите на циклооксигеназата (Източник: Pancrat чрез Wikimedia Commons)

Те не са открити в растения, насекоми или едноклетъчни организми, но в гръбначните клетки тези ензими са разположени главно в мембраната на ендоплазмения ретикулум, като има съобщения за тяхното присъствие в ядрената обвивка, липидните тела, митохондриите, нишковидните структури, везикули и т.н.

Първите открития на продуктите, синтезирани от циклооксигенази, са направени в семенни течности, поради което първоначално се е смятало, че те са вещества, произведени в простатата, поради което те се наричат ​​"простагландини".

В наши дни е известно, че простагландините се синтезират във всички тъкани на гръбначни животни и дори в организми, които нямат простатни жлези, както и че различните изомери на тези молекули имат различни функции при различни физиологични и патологични процеси като треска, чувствителност към болка или алгезия, възпаление, тромбоза, митогенеза, вазодилатация и вазоконстрикция, овулация. бъбречна функция и т.н.

Видове

Има съобщения за съществуването на два вида циклооксигенази сред гръбначни животни. Първият, който е открит и пречистен, е известен като COX-1 или просто COX и е пречистен за първи път през 1976 г. от семенните везикули на овце и крави.

Втората циклооксигеназа, открита сред еукариотите, е COX-2 през 1991 г. Към днешна дата всички гръбначни животни, включително хрущялни риби, костеливи риби, птици и бозайници, са показали, че притежават два гена, които кодират ензимите. COX.

Един от тях, COX-1, кодира циклооксигеназа 1, която е конститутивна, докато COX-2 гена кодира индуцируема циклооксигеназа 2.

Характеристики както на гените, така и на техните ензимни продукти

Ензимите COX-1 и COX-2 са доста сходни, което се разбира като 60-65% сходство между техните аминокиселинни последователности.

Ортологичните COX-1 гени (гени при различни видове, които имат един и същ произход) при всички видове гръбначни животни произвеждат COX-1 протеини, които споделят до 95% от идентичността на техните аминокиселинни последователности, което важи и за ортолози на COX-2, чиито продукти споделят 70-90% идентичност.

Cnidarians и морски шприцове също имат два COX гена, но те са различни от тези на други животни, така че някои автори хипотезират, че тези гени биха могли да възникнат при независими дублиращи събития от един и същ общ предшественик.

СОХ-1

COX-1 генът тежи приблизително 22 kb и конститутивно се експресира, за да кодира протеинът COX-1, който има повече или по-малко 600 аминокиселинни остатъци преди да бъде обработен, тъй като има хидрофобен сигнален пептид, след отстраняването на който се получава протеин от приблизително 576 аминокиселини.

Този протеин се намира главно в ендоплазмения ретикулум, а общата му структура е под формата на хомодимер, тоест две еднакви полипептидни вериги, които се свързват, за да образуват активния протеин.

СОХ-2

COX -2 генът, от друга страна, тежи около 8 kb и неговата експресия се индуцира от цитокини, растежни фактори и други вещества. Той кодира COX-2 ензима, който има, включително сигналния пептид, 604 аминокиселинни остатъци и 581 след обработката.

Този ензим също е хомодимерен и се намира между ендоплазмения ретикулум и ядрената обвивка.

Молекулярна структура на циклооксигеназа тип 2 (COX-2) (Източник: Цитохром c в английската Уикипедия чрез Wikimedia Commons)

От анализа на техните структури е установено, че ензимите COX-1 и COX-2 притежават в N-крайния си край и на мястото, съседно на сигналния пептид, уникален „модул“ на епидермалния фактор на растеж (EGF) на Английски фактор за растеж на епидермалната фаза).

В този модул има силно запазени дисулфидни връзки или мостове, които функционират като "домейн на димеризация" между двата полипептида на всеки хомодимерен ензим.

Протеините също имат амфипатични спирали, които улесняват закрепването към един от слоевете на мембраната. В допълнение, каталитичният домен и на двете има две активни места, единият с циклооксигеназна активност, а другият с пероксидазна активност.

И двата ензима са високо консервирани протеини, с малки съществени разлики между различните видове по отношение на димеризацията и механизмите за свързване на мембраната, както и някои характеристики на техните каталитични домейни.

В допълнение, COX протеините имат места за гликозилиране, които са от съществено значение за тяхната функция и които са абсолютно запазени.

реакция

Ензимите циклооксигеназа 1 и 2 са отговорни за катализирането на първите два етапа на биосинтеза на простагландин, които започват с превръщането на арахидоновата киселина в предшественици на простагландин, известни като хидроперокси-ендопероксид PGG2.

За да могат тези ензими да изпълняват функциите си, те първо трябва да бъдат активирани чрез процес, зависим от тяхната активност на пероксидаза. С други думи, основната му активност зависи от редукцията на пероксиден субстрат (медииран от активния сайт пероксидаза) за окисляване на желязо, свързано с групата на хема, която служи като кофактор.

Окисляването на групата на хема предизвиква образуването на тирозилов радикал на активното място на циклооксигеназата, което активира ензима и насърчава инициирането на циклооксигеназната реакция. Тази реакция на активиране може да възникне само веднъж, тъй като тирозиловият радикал се регенерира по време на последната реакция в пътя.

Инхибиторите

Циклооксигеназите участват в синтеза на простагландини, които са хормони с функции в защитата на чревната лигавица, в агрегацията на тромбоцитите и в регулирането на работата на бъбреците, в допълнение към участието в процесите на възпаление, болка и треска.

С оглед на факта, че тези ензими са ключови за производството на тези хормони, особено тези, които имат връзка с възпалителните процеси, многобройни фармакологични проучвания се фокусират върху инхибирането на циклооксигеназите.

Молекулна структура на циклооксигеназа 1, свързана с ибупрофен (Източник: Fvasconcellos, 5 май 2007 г. чрез Wikimedia Commons)

По този начин е показано, че механизмът на действие на много нестероидни противовъзпалителни лекарства е свързан с необратимо или обратимо (инхибиращо) ацетилиране на активното място на циклооксигеназата върху тези ензими.

Тези лекарства включват пироксикам, ибупрофен, аспирин, флурбипрофен, диклофенак, напроксен и други.

Препратки

1. Botting, RM (2006). Инхибитори на циклооксигенази: механизми, селективност и приложения. Списание по физиология и фармакология, 57, 113.
2. Chandrasekharan, NV, & Simmons, DL (2004). Циклооксигеназите. Биология на генома, 5 (9), 241.
3. Fitzpatrick, FA (2004). Циклооксигеназни ензими: регулация и функция. Настоящ фармацевтичен дизайн, 10 (6), 577-588.
4. Kundu, N., Smyth, MJ, Samsel, L., & Fulton, AM (2002). Инхибиторите на циклооксигеназата блокират клетъчния растеж, увеличават серамида и инхибират клетъчния цикъл. Изследване и лечение на рак на гърдата, 76 (1), 57-64.
5. Rouzer, CA, и Marnett, LJ (2009). Циклооксигенази: структурни и функционални познания. Списание за липидни изследвания, 50 (допълнение), S29-S34.
6. Vane, JR, Bakhle, YS, & Botting, RM (1998). ЦИКЛООКСИГЕНАЗИ 1 И 2. Годишен преглед на фармакологията и токсикологията, 38 (1), 97-120.