СФИНГОЛИПИДИ: ХАРАКТЕРИСТИКИ, ФУНКЦИИ, ГРУПИ, СИНТЕЗ - БИОЛОГИЯ - 2025

На сфинголипиди са един от трите основни семейства на липиди в биологични мембрани. Подобно на глицерофосфолипидите и стеролите, те са амфипатни молекули с хидрофилна полярна област и хидрофобна аполарна област.

Те са описани за първи път през 1884 г. от Йохан LW Thudichum, който описва три сфинголипиди (сфингомиелин, цереброзиди и церебросулфатид), които принадлежат към трите известни класа: фосфоесфинголипиди, неутрални и кисели гликосфинголипиди.

Алехандро Порто, чрез Wikimedia Commons

За разлика от глицерофосфолипидите, сфинголипидите не са изградени върху глицерол 3-фосфатна молекула като основен гръбнак, а са съединения, получени от сфингозин, амино алкохол с дълга въглеводородна верига, свързана с амидна връзка.

По отношение на сложността и разнообразието, най-малко 5 различни типа бази са известни за сфинголипидите при бозайниците. Тези основи могат да се присъединят от повече от 20 различни вида мастни киселини с различна дължина и степен на насищане, в допълнение към многото вариации в полярните групи, които могат да се появят.

Биологичните мембрани имат около 20% сфинголипиди. Те имат разнообразни и важни функции в клетките - от структурна до преобразуване на сигнала и контрол на различни клетъчни комуникационни процеси.

Разпределението на тези молекули варира в зависимост от функцията на органелата, където се намират, но обикновено концентрацията на сфинголипиди е много по-висока във външния монослой на плазмената мембрана, отколкото във вътрешния монослой и други отделения.

При хората има поне 60 вида сфинголипиди. Много от тях са важни компоненти на мембраните на нервните клетки, докато други играят важна структурна роля или участват в трансдукция на сигнали, разпознаване, клетъчна диференциация, патогенеза, програмирана клетъчна смърт, наред с други.

E структура

Обща структура на сфинголипидите. LHcheM, от Wikimedia Commons

Всички сфинголипиди са получени от L-серин, който се кондензира с дълговерижна мастна киселина, за да образува сфингоидната основа, известна още като основа с дълга верига (LCB).

Най-често срещаните основи са сфинганин и сфингозин, които се различават една от друга само по наличието на транс двойна връзка между въглерод 4 и 5 на мастната киселина на сфингозина.

Въглеродите 1, 2 и 3 от сфингозин са структурно аналогични на глицероловите въглеродни глицерофосфолипиди. Когато мастна киселина се свързва с въглерод 2 от сфингозин чрез амидни връзки, се получава серамид, който е молекула, много подобна на диацилглицерола и представлява най-простият сфинголипид.

Дълговерижните мастни киселини, които изграждат хидрофобните области на тези липиди, могат да бъдат много разнообразни. Дължините варират от 14 до 22 въглеродни атома, които могат да имат различна степен на насищане, обикновено между въглерод 4 и 5.

В позиции 4 или 6 те могат да имат хидроксилни групи и двойни връзки в други позиции или дори клонове като метилови групи.

характеристики

Веригите на мастните киселини, свързани чрез амидни връзки с серамиди, обикновено са наситени и са по-дълги от тези, намиращи се в глицерофосфолипидите, което изглежда е от решаващо значение за тяхната биологична активност.

Отличителна характеристика на сфинголипидния скелет е, че те могат да имат нетен положителен заряд при неутрално рН, рядък сред липидните молекули.

Въпреки това, pKa на аминогрупата е нисък в сравнение с обикновен амин, между 7 и 8, така че част от молекулата не се зарежда при физиологично pH, което би могло да обясни "свободното" движение на тези между двойни слоеве.

Традиционната класификация на сфинголипидите възниква от множеството модификации, на които серамидната молекула може да бъде подложена, особено по отношение на заместванията на полярните главни групи.

Характеристика

Сфинголипидите са от съществено значение при животни, растения и гъби, както и при някои прокариотни организми и вируси.

-Структурни функции

Сфинголипидите модулират физичните свойства на мембраните, включително тяхната течливост, дебелина и кривина. Модулирането на тези свойства също им оказва пряко влияние върху пространствената организация на мембранните протеини.

В липидни "салове"

В биологичните мембрани могат да бъдат открити динамични микродомейни с по-малка течливост, съставени от молекули на холестерол и сфинголипид, наречени липидни снопчета.

Тези структури се срещат естествено и са тясно свързани с интегрални протеини, рецептори на клетъчната повърхност и сигнални протеини, преносители и други протеини с котви на гликозилфосфатидилинозитол (GPI).

-Сигнажни функции

Те имат функции като сигнални молекули, които действат като втори пратеник или като секретирани лиганди за рецепторите на клетъчната повърхност.

Като вторични пратеници те могат да участват в регулирането на калциевата хомеостаза, растежа на клетките, тумогенезата и потискането на апоптозата. Освен това активността на много протеини от интегрална и периферна мембрана зависи от връзката им със сфинголипидите.

Много взаимодействия между клетките и клетката с нейната среда зависят от излагането на различните полярни групи сфинголипиди на външната страна на плазмената мембрана.

Свързването на гликосфинголипиди и лектини е от решаващо значение за свързването на миелина с аксони, адхезията на неутрофилите към ендотела и др.

Странични продукти на вашия метаболизъм

Най-важните сигнални сфинголипиди са дълговерижните основи или сфингозини и серамиди, както и техните фосфорилирани производни, като сфингозин 1-фосфат.

Продуктите на метаболизма на много сфинголипиди активират или инхибират множество цели надолу по веригата (протеин кинази, фосфопротеинови фосфатази и други), които контролират сложно клетъчно поведение като растеж, диференциация и апоптоза.

-Като рецептори в мембраната

Някои патогени използват гликосфинголипидите като рецептори, за да посредничат за влизането им в клетките на гостоприемника или да им доставят фактори за вирулентност.

Доказано е, че сфинголипидите участват в множество клетъчни събития като секреция, ендоцитоза, хемотаксис, невротрансмисия, ангиогенеза и възпаление.

Те също участват в трафика на мембрани, като по този начин влияят на интернализацията на рецепторите, подреждането, движението и сливането на секреторните везикули в отговор на различни стимули.

Сфинголипидни групи

Има три подкласа сфинголипиди, всички получени от серамид и се различават помежду си полярни групи, а именно сфингомиелини, гликолипиди и ганглиозиди.

Сфингомиелините

Sphingomilein. Черен: сфингозин. Червено: фосфохолин. Синьо: мастна киселина.

Те съдържат фосфохолин или фосфоетаноламин като група полярни глави, така че те са класифицирани като фосфолипиди заедно с глицерофосфолипиди. Те приличат, разбира се, на фосфатидилхолини в триизмерна структура и общи свойства, тъй като нямат заряд върху полярните си глави.

Те присъстват в плазмените мембрани на животинските клетки и са особено богати на миелин, обвивка, която заобикаля и изолира аксоните на някои неврони.

Неутрални гликолипиди или гликосфинголипиди (без такса)

гликолипидната Wpcrosson, от Wikimedia Commons

Те се намират главно на външната страна на плазмената мембрана и имат една или повече захари като група полярни глави, прикрепени директно към хидроксила на въглерод 1 от серамидната част. Те нямат фосфатни групи. Тъй като при рН 7 нямат заряд, те се наричат ​​неутрални гликолипиди.

Цереброзидите имат единична захарна молекула, прикрепена към серамид. Тези, които съдържат галактоза, се намират в плазмените мембрани на клетките, които не са нервни тъкани. Глобозидите са гликосфинголипиди с две или повече захари, обикновено D-глюкоза, D-галактоза или N-ацетил-D-галактозамин.

Киселинни ганглиозиди или гликосфинголипиди

Структура на ганглиозид GM1

Това са най-сложните сфинголипиди. Те имат олигозахариди като група полярни глави и един или повече крайни остатъци от N-ацетилмурамова киселина, наричани още сиалова киселина. Сиаловата киселина дава на ганглиозидите отрицателния заряд при pH 7, което ги отличава от неутралните гликосфинголипиди.

Номенклатурата на този клас сфинголипиди зависи от количеството остатъци от сиалова киселина, присъстващи в олигозахаридната част на полярната глава.

синтез

Дълговерижната основна молекула или сфингозин се синтезира в ендоплазмения ретикулум (ER) и добавянето на полярната група към главата на тези липиди се случва по-късно в комплекса на Голджи. При бозайниците може да протече известен синтез на сфинголипиди и в митохондриите.

След като завършат синтеза си в комплекса Голджи, сфинголипидите се транспортират до други клетъчни отделения чрез мехурчета, медиирани от везикули.

Биосинтезата на сфинголипидите се състои от три основни събития: синтез на дълговерижни основи, биосинтез на серамиди чрез обединяване на мастна киселина чрез амидна връзка и накрая, образуване на сложни сфинголипиди чрез на обединението на полярните групи върху въглерод 1 на сфингоидната основа.

В допълнение към синтеза de novo, сфинголипидите могат да се образуват и чрез оборота или рециклирането на дълговерижни бази и серамиди, които могат да захранват пула от сфинголипиди.

Синтез на керамичния скелет

Биосинтезата на серамид, основата на сфинголипидите, започва с декарбоксилатна кондензация на палмитоил-CoA молекула и L-серин. Реакцията се катализира от хетеродимерна серин палмитоил трансфераза (SPT), зависима от пиридоксал фосфат и продуктът е 3-кето дихидросфингозин.

Този ензим се инхибира от β-хало-L-аланините и L-циклосерините. В дрождите се кодира от два гена, докато при бозайниците има три гена за този ензим. Активното място е разположено от цитоплазмената страна на ендоплазмения ретикулум.

Ролята на този първи ензим се запазва във всички изследвани организми. Съществуват обаче някои разлики между таксоните, които имат връзка с подклетъчното разположение на ензима: този на бактериите е цитоплазмен, този на дрожди, растения и животни е в ендоплазмения ретикулум.

3-кетосфинганинът впоследствие се редуцира от NADPH-зависимата 3-кетосфинганин редуктаза, за да се получи сфинганин. Дихидроцерамид синтаза (сфинганин N-ацил трансфераза) след това ацетилати сфинганин, за да се получи дихидроцерамид. След това серамидът се образува от дихидроцерамид десатураза / редуктаза, която вкарва транс двойна връзка в позиция 4-5.

При бозайниците има множество изоформи на серамидни синтази, всяка от които свързва специфична верига от мастни киселини към дълговерижни бази. Следователно серамидните синтази и други ензими, елонгазите, осигуряват основния източник на разнообразие на мастните киселини в сфинголипидите.

Специфично образуване на сфинголипид

Сфингомиелинът се синтезира чрез прехвърлянето на фосфохолин от фосфатидилхолин към серамид, отделяйки диацилглицерол. Реакцията свързва сигнални пътища на сфинголипид и глицерофосфолипид.

Фосфоетаноламин серамид се синтезира от фосфатидилетаноламин и серамид в реакция, аналогична на тази на синтеза на сфингомиелин, и след като се образува, той може да бъде метилиран със сфингомиелин. Инозитол фосфатните керамиди се образуват чрез преестерификация от фосфатидилинозитол.

Гликосфинголипидите се модифицират главно в комплекса Голджи, където специфични гликозилтрансферазни ензими участват в добавянето на олигозахаридни вериги в хидрофилната област на скелета на серамида.

метаболизъм

Разграждането на сфинголипидите се осъществява от ензимите глюкохидролази и сфингомиелинази, които са отговорни за премахването на модификациите на полярните групи. От друга страна, серамидазите регенерират дълги верижни основи от серамиди.

Ганглиозидите се разграждат от набор от лизозомни ензими, които катализират поетапното отстраняване на захарните единици, евентуално произвеждайки серамид.

Друг път на разграждане се състои в интернализация на сфинголипиди в ендоцитни везикули, които се изпращат обратно към плазмената мембрана или се транспортират до лизозоми, където те се разграждат от специфични киселинни хидролази.

Не всички бази с дълги вериги се рециклират, ендоплазменият ретикулум има път за тяхното крайно разграждане. Този механизъм на разграждане се състои от фосфорилиране вместо ацилиране на LCBs, което поражда сигнални молекули, които могат да бъдат разтворими субстрати за ензимите на лиазата, които разцепват LCBs-фосфата, за да генерират ацилоалдехиди и фосфоетаноламин.

регулиране

Метаболизмът на тези липиди се регулира на различни нива, едно от тях е на ензимите, отговорни за синтеза, техните посттранслационни модификации и техните алостерични механизми.

Някои регулаторни механизми са специфични за клетките, или да контролират момента на развитие на клетката, в който са произведени, или в отговор на конкретни сигнали.

Препратки

1. Bartke, N., & Hannun, Y. (2009). Биоактивни сфинголипиди: метаболизъм и функция. Списание за липидни изследвания, 50, 19.
2. Breslow, DK (2013). Сфинголипидна хомеостаза в ендоплазмения ретикулум и отвъд него. Перспективи на студеното пристанище в биологията, 5 (4), a013326.
3. Futerman, AH, & Hannun, YA (2004). Сложният живот на прости сфинголипиди. EMBO Reports, 5 (8), 777-782.
4. Harrison, PJ, Dunn, T., & Campopiano, DJ (2018). Сфинголипидна биосинтеза в човека и микробите. Доклади за естествени продукти, 35 (9), 921–954.
5. Lahiri, S., & Futerman, AH (2007). Метаболизмът и функцията на сфинголипидите и гликосфинголипидите. Науки за клетъчния и молекулярния живот, 64 (17), 2270–2284.
6. Лодиш, Х., Берк, А., Кайзер, Калифорния, Кригър, М., Бретшер, А., Плое, Х., Мартин, К. (2003). Молекулярна клетъчна биология (5-то изд.). Freeman, WH & Company.
7. Luckey, M. (2008). Мембранна структурна биология: с биохимични и биофизични основи. Cambridge University Press. Извлечено от www.cambridge.org/9780521856553
8. Merrill, AH (2011). Сфинголипидни и гликосфинголипидни метаболитни пътища в ерата на сфинголипидомиката. Химически рецензии, 111 (10), 6387-6422.
9. Nelson, DL, & Cox, MM (2009). Принципи на биохимията на Ленингер. Омега издания (5-то издание).
10. Vance, JE, & Vance, DE (2008). Биохимия на липиди, липопротеини и мембрани. В Нова изчерпателна биохимия том 36 (4-то издание). Elsevier.